Т.Г. Косачова, А.П. Продеус, А.Ю. Щербина, А.Г. Румянцев
ФДМ ФНКЦ Дитячої гематології, онкології та імунології Росздрава, РГМУ, Москва
Лікування первинних імунодефіцитних станів (ПІДС) є складним завданням навіть в наші дні, коли вже досягнуто значних успіхів у вивченні патогенезу різних форм імунодефіцитів, активно розвиваються медичні технології та фармакологічна промисловість.
Єдиними етіологічними видами терапії первинних імунодефіцитів є трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) і генна терапія. Всі інші терапевтичні модальності є патогенетичними і дозволяють досягти різного ступеня корекції порушеної імунної функції в залежності від виду ПІДС і доступності певних препаратів для конкретного хворого. Однак багато в чому прогноз пацієнта визначається не стільки видом імунодефіциту, скільки часом, що пройшов від появи симптомів до постановки діагнозу і початку адекватної терапії.
Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин
У частини пацієнтів (наприклад, з важкою комбінованою імунною недостатністю, синдромом Віскотта-Олдріча) вдається досягти повного відновлення імунологічних функцій після проведення трансплантації кісткового мозку або гемопоетичних стовбурових клітин.
На жаль, на шляху до успіху часто виникають непереборні перешкоди. Трансплантація мало ефективна при пізно діагностованих імунодефіцитах, коли у пацієнтів уже є важкі хронічні інфекційні, аутоімунні або злоякісні прояви. Інший ключовим завданням, крім ранньої постановки діагнозу, є пошук донора. Найбільш успішно проводяться трансплантації від HLA-ідентичних здорових сіблінгов. При відсутності таких в деяких випадках можлива трансплантація від HLA-частково сумісних родинних донорів або пошук нерідного донора через регістри донорів. В останні роки і в Росії розпочато роботу зі створення банку даних донорів, однак в основному користуються зарубіжними банками даних.
Навіть при наявності частково або повністю сумісного донора не виключені важкі ускладнення, в т. Ч. Інфекційні, що знижують відсоток виживання. У певному відсотку випадків відбувається лише часткове приживлення донорських клітин, можливі прояви гострої або хронічної реакції «трансплантат проти господаря».
генна терапія
В останні роки велика увага приділяється вивченню і впровадженню в клінічну практику генно-інженерних методів корекції. У геном вірусу, позбавленого патогенності, вбудовується повноцінний ген, пошкодження якого відповідально за розвиток імунодефіцитного стану у даного пацієнта. У клітинах хворого вірусний вектор вбудовується в геном, і стає можливим синтез повноцінного білка. За кордоном вже отримані позитивні результати терапії з використанням вірусних векторів при лікуванні пацієнтів з ТКИН, ХГБ. Світовій практиці на сьогоднішній день вже відомо близько трьох десятків таких пацієнтів. На жаль, не для всіх ПІДС описані молекулярно-генетичні дефекти (гіперIgE-синдром, більшість СТОДОЛА, IgА-дефіцит), що спочатку виключає можливість генетичної терапії.
Оскільки радикально змінити існуючий генетичний дефект вдається далеко не завжди, дуже важливе значення має підтримуюча терапія. Переважна більшість пацієнтів, які страждають первинними імунодефіцитними станами, потребують підтримуючої терапії протягом усього життя.
Незважаючи на різноманіття клінічних проявів ПІДС, спільною рисою для переважної більшості є важкі рецидивуючі інфекції, часто носять фатальний характер, на боротьбу з якими насамперед і спрямована проведена терапія.
замісна терапія
Даний вид терапії проводиться при гуморальних і комбінованих імунодефіцитних станах, що супроводжуються кількісним чи якісним порушенням антітелопродукцію. Використовуються препарати внутрішньовенних імуноглобулінів, що містять IgG. Терапія проводиться довічно або на етапах підготовки до трансплантації.
Рекомендованими дозами є доза насичення 1-1,5 г / кг, підтримуюча доза 0,4 г / кг кожні 3-4 тижні. Претранфузіонний рівень сироваткового IgG повинен становити не менше 4 г / л. У деяких випадках потрібні більш високі дози і кратність введення для підтримки вищевказаної концентрації в сироватці хворого. Принципове значення має дотримання інтервалів між введеннями, так як «період напіввиведення» антитіл, що входять до складу препаратів, становить в організмі людини 21-28 днів.
У світі застосовується понад 30 різних препаратів для внутрішньовенного введення. Вони виготовляються з плазми декількох тисяч донорів і мають широкий спектр опсонізірующих і инактивирующих антитіл, з дещо відмінним відсотком співвідношення, в залежності від ендемічності районів проживання донорів. При виробництві особлива увага приділяється забезпеченню мінімального вмісту полімерів і агрегатів IgG, IgА, а також комплементарної активності, відповідальних за більшість системних побічних реакцій. Також існують багатоступінчасті системи контролю, спрямовані на елімінацію інфікують агентів.
Крім препаратів для внутрішньовенного введення в останні роки в зарубіжних країнах застосовуються імуноглобуліни для підшкірного введення, що мають свої переваги. Перш за все - це відсутність необхідності венозного доступу та можливість проведення процедури в домашніх умовах, що особливо актуально в педіатричній практиці, а також зниження частоти системних побічних реакцій. Менша інвазивність процедури дозволяє проводити більш часті переливання (один або кілька разів на тиждень) меншими дозами, що підтримує концентрацію імуноглобуліну більш сталому рівні. До недоліків відноситься неможливість швидкого введення високих доз і повільне наростання рівня IgG в крові.
Жоден з наявних в даний час на світовому ринку препаратів для підшкірного введення в Росії поки не зареєстрований.
протиінфекційної терапія
На жаль, навіть адекватна замісна терапія не завжди здатна запобігти розвитку повторних важких інфекцій у дітей, які страждають первинними дефектами імунної системи. Досить часто паралельно призначається профілактична антибактеріальна і / або протигрибкова і противірусна терапія. Питання показань до призначення та тривалості профілактичної терапії продовжують дискутуватися, так як тривала протимікробна терапія супроводжується побічними ефектами і призводить до формування резистентності мікрофлори. Однак очевидним є те, що без неї не вдається обійтися при пізній постановці діагнозу і сформувалися вогнищах хронічної інфекції.
При інфекційних проявах у іммунокомпрометірованних пацієнтів має сенс проводити повторні мікробіологічні дослідження з метою визначення чутливості і можливої антибіотикорезистентності. При оцінці результатів посівів не слід забувати, що умовно-патогенна флора часто є патогенної для дітей з первинними імунодефіцитами і викликає розвиток важкого інфекційного процесу.
Спектр причинно значущих збудників дещо відмінний залежно від ураженого ланки імунної системи. Так, хворі з переважним порушенням продукції антитіл схильні до розвитку бактеріальних інфекцій, частіше викликаних інкапсульованими мікроорганізмами (пневмококком, стафілококом, гемофільної палички), а також до розвитку мікоплазмових і уреаплазменних інфекцій. Вірусні інфекції в більшості випадків протікають не важко, за винятком ентеровірусних, які здатні викликати важкі енцефаломієліти, наприклад у пацієнтів з агаммаглобуліеміей. З профілактичною метою найчастіше використовуються напівсинтетичні пеніциліни, в т. Ч. З клавулановою кислотою, і цефалоспорини. У разі мікробної резистентності допустимо використання фторхінолонів.
При комбінованих імунодефіцитах, що супроводжуються порушенням Т-і В-клітинних функцій, крім бактеріальних, серйозну загрозу представляють інфекції, викликані грибами (перш за все аспергільоз), вакцинними штамами мікобактерій, вірусами (ЦМВ, вірусами герпесу, аденовирусом і ін.) І опортуністичними збудниками ( пневмоцистами, криптоспоридіями, токсоплазмами). Пневмоцистна пневмонія іноді є першою ознакою розвиненого імунодефіцитного стану. З профілактичною метою пацієнтам з клітинними дефектами, крім антибіотиків широкого спектра, призначається котрімоксазол, що володіє активністю щодо пневмоцист, і протигрибкові препарати, наприклад интраконазол.
Пацієнти з дефектами фагоцитозу (наприклад, з ХГБ) страждають від інфекцій, викликаних бактеріями, продукують каталазу (Staphylococcus aureus, Aspergillus, Escherichia coli, Serratia, Nocardia). З метою профілактики також використовують триметоприм-сульфаметаксазол і интраконазол.
У випадках виникнення гострого інфекційного захворювання на тлі проведеної профілактичної терапії найчастіше доводиться проводити зміну терапії та вдаватися до максимальних доз і тривалості прийому препаратів.
Інші види терапії
Крім замісної і противоинфекционной терапії у пацієнтів з первинними імунодефіцитами слід зазначити більш рідкісні методи лікування.
При ТКИН, пов'язаному з дефіцитом аденозіндезамінази, проводиться замісна терапія ферментом PEG-ADA.
При спадковому ангіоневротичному набряку, що виникає при дефіциті С1 інгібітора компонентів комплементу, проводять тривалу терапію андрогенами і антифібринолітиками препаратами, а гострі набряки жизнеугрожающих локалізацій купируют введенням кріоконцентрата С1-інгібітора.
Підтримуюча терапія колонієстимулюючогофактора (Г-КСФ) показана при важкій вродженої та циклічної нейтропенії, а також при деяких вроджених синдромах, що супроводжуються синдром нейтропенії, - гіперIgМ-синдромі, ретикулярної дисгенезії, синдромах Чедіака-Хигаши, Швахмана-Даймонда, Барта, Коена.
При розвитку важких, резистентних до стандартної терапії інфекцій у хворих з дефектами фагоцитозу використовується переливання гранулоцитарною маси від донорів, стимульованих Г-КСФ.
При переливанні препаратів крові пацієнтам з комбінованими дефектами використовуються тільки опромінені препарати для запобігання приживлення імунологічно компетентних донорських лімфоцитів і розвитку реакції «трансплантат проти господаря».
Лікування аутоімунних і онкологічних захворювань, до яких схильні хворі з комбінованими формами імунодефіцитів (наприклад, загальної вариабельной імунною недостатністю, гіперIgМ-синдромом, синдромом Віскотта-Олдріча) і з синдромами хромосомної нестабільності, як правило проводиться за прийнятими для звичайних хворих протоколам.
• перенесене важке (особливо рецидивуючий) гнійне захворювання;
• наявність поширеного кандидозу порожнини рота або інших слизових, шкіри;
• наполеглива екзема;
• тромбоцитопенія;
• парапроктит, аноректальний свищ;
• наявність в сім'ї хворого імунодефіцитом.
Також серйозні ускладнення у імунодефіцитних дітей виникають при вакцинації БЦЖ. До них відносяться остеіту і вкрай важко піддається терапії генералізований БЦЖ-ит, що виникають у хворих з ТКИН, ХГБ і деяких інших.
БЦЖ не слід вводити новонародженим, в родині яких є діти з будь-якими ознаками імунодефіциту або випадки смертей в ранньому віці від інфекційної патології.
Введення інактивованих, генно-інженерних вакцин і анатоксинів, передбачених національним календарем, не протипоказане і, як правило, не супроводжується несприятливими поствакцинальними подіями, однак у пацієнтів, схильних до аутоімунних проявів, може викликати дебют захворювання.
Вакцинації проти пневмококів, менінгококів та гемофільної палички, що не входять в нашій країні в обов'язковий календар, представляються виправданими у дітей з вродженими дефектами імунної системи. Як вже зазначалося раніше, особливо сприйнятливі до інфекцій, що викликаються інкапсульованими бактеріями, діти з анатомічної або функціональної аспленіей. Важлива вакцинація перед планової спленектомія (наприклад, у хворих з синдромом Віскотта-Олдріча), що призведе до явно кращому формуванню імунної відповіді, ніж після неї.
В цілому ж, вакцинація проти будь-якої інфекції у пацієнтів з первинними формами імунодефіцитів часто не приводить до формування досить стійкого імунної відповіді, тому бажано визначення титрів антитіл після закінчення первинної серії вакцинації і, в разі необхідності, введення додаткових доз.