Встановлення ролі імунних порушень в патогенезі ревматоїдного артриту і ряду інших ревматичних хвороб спонукало використовувати в терапії цих захворювань імунодепресивні препарати. Механізм лікувальної дії таких класичних про- тівовоспалітельние коштів, як кортикостероїди, також у мно-гом пов'язаний з гнітючим впливом на клітини імунокомпетентних системи, т. Е. З їх імунодепресивною властивістю.
Однак в сучасній медицині власне иммунодепрессантами зазвичай вважають синтетичні хіміотерапевтичні препарати, оказива ющіе відносно швидке і неспецифічне цитостатичнудію, особливо виражене по відношенню до бистропроліферірующіх клітинам. Таким чином, ці препарати чинять інгібуючу вплив на різні види клітин, але саме на рівні лімфоїдних клітин цитостатический ефект стає імуно-депресивним.
Такому ефекту сприяє та обставина, що при захворюваннях з імунним і аутоімунним патогенезом запалення лімфоїдні клітини знаходяться в стані підвищено-ної проліферативної активності і тому особливо чувствитель-ни до досліджуваних цитостатичних препаратів. З цієї ж причини поняття «цитостатичні препарати» і «імунодепресанти» (або «цитостатические імунодепресанти») вживають-ся як синоніми.
При ревматоїдному артриті імунодепресанти є високо-коеффектівнимі базисними засобами, за активністю приблизи-кові рівними препаратів золота. Тому вони особливо показу-ни при важких і швидкопрогресуючих варіантах заболева-ня з недостатнім ефектом звичайної терапії, поганий перено-ності глюкокортикоїдів або необхідності призначення їх занадто високих підтримуючих доз (застосування імунодепресантів, як і ауротерапіі, дозволяє в цих випадках умень-шити дозу гормональних препаратів або навіть скасувати їх).
Од-нако зважаючи описуваних нижче потенційних побічних ефек-тов їх зазвичай призначають останніми серед розглядає-мих ліків після встановлення недостатнього ефекту або поганий переносимості інших базисних препаратів. Лікувальний ефект імунодепресантів при імуно-запальних захворюваннях (в тому числі ревматоїдному артриті) з-вершенно не паралельний дійсної імунодепресії і, мабуть, не меншою мірою залежить від гальмуючих дій на клітинну фазу запального процесу як такого. От-діловою імунодепресантів (зокрема, циклофосфаміду) приписується і власне протизапальний ефект.
Переносимість імунодепресантів в цілому може вважатися задовільною. Частота побічних ефектів цих препаратів менше, ніж більшості інших повільно діючих антіревматоідних засобів (виняток становлять лише хінолінова похідні, які надають найменше лікувальну дію). Проте потенційна небезпека особливо важких ускладнень, хоча і зустрічаються порівняно рідко, є головним чинником, що обмежує використання імунодепресантів і пояснює погляд на них в основному як на «препарати резер-ва», що призначаються в останню чергу.
Окремі імунодепресанти дають характерні побічні ефекти, але більшість ускладнень виявляються загальними для всієї групи. За винятком не мають істотного зна-ня гастралгія, нудоти, шкірних алергічних висипань, ці загальні прояви побічних ефектів представлені в табл. 2.4.
Таблиця 2.4. Побічні ефекти імунодепресантів
Порушення менструального циклу і азооспермію (без змен-шення лібідо і потенції) викликають переважно алкілуючі агенти, а зміни печінки - антиметаболіти. Пригнічення функції кісткового мозку зустрічається рідко і може ставитися до будь-якого з трьох паростків кровотворення (частіше реєструється розумі-ренная лейкопенія). Після відміни препарату або зменшення його дози воно в більшості випадків можна зупинити. Однак описані випадки і необоротних кістковомозкових аплазию з летальним результатом.
Імунодепресанти при призначенні у великих дозах здатні зменшити протиінфекційний і протипухлинний імуно-тет, що обумовлює особливу настороженість лікарів відноси-кові відповідних ускладнень. Властива цих препаратів здатність викликати хромосомні аберації і зазначена в ряді випадків тератогенность, побічно свідчить про ве-імовірності мутагенних ефектів у людини, посилює побоювання щодо канцерогенного ефекту.
Проте при сучас-сних тенденції починати лікування з невеликих доз імунодепресантів і порівняно швидко зменшувати їх до підтримай-вающих ризик розвитку інфекції і пухлин, хоча і повинен при-прийматися до уваги, насправді виявляється минималь-ним. Необхідно мати на увазі, що імунодепресанти часто на-позначають при особливо важких випадках ревматоїдного артриту з швидким прогресуванням, обездвиженностью через болі, стероїдозалежними і наявністю загрозливих ускладненні стероїдної терапії.
Природно, що ризиком віддалених проблема-тичних ускладнень в таких випадках доводиться нехтувати. Крім того, приписувані імунодепресантів інфекційні ускладнення у деяких хворих на ревматоїдний артрит можуть бути наслідком більшої чутливості до інфекцій, свій-жавної захворювання як такого, особливо при лікуванні біль-шими дозами глюкокортикоїдів.
При вагітності призначення імунодепресантів небажану-кові. Це в основному відноситься до метотрексату. Явною тератогенности азатиоприна не з'являлися навіть при його призначе-ванні в першому триместрі вагітності.
Побічні реакції, властиві конкретним представникам групи імунодепресантів, описуються нижче при розгляді окремих препаратів.
Хлорбутин (лейкеран, хлорамбуцил) до останнього време-ні застосовувався при резистентном ревматоїдному артриті вельми часто, чому в значній мірі сприяла його добра переносимість. Препарат випускається в таблетках по 2 і 5 мг. На-чільного добові дози для дорослих 6-8 мг. Після досяг-ня клінічного поліпшення, що починається приблизно че-рез 1 міс і надалі наростаючого, вони поступово змен-шаются. Підтримуючі дози складають 2-4 мг / сут і навіть менше (наприклад, 2 мг 1 раз в 2-3 дня). Є повідомлення про підвищення ефективності хлорбутина при його призначенні в «свя-занном» вигляді з антитілами до тієї тканини, на яку передбачає-ся переважний вплив (зокрема, з антитілами до Т-лімфоцитів і т.д.).
Побічна дія хлорбутина спостерігається щодо ред-ко і ісчерпиваетя розглянутими вище побічними ефектами, властивими групі імунодепресантів в цілому. Однак за останні роки накопичені матеріали про порівняно більш годину-те розвитку злоякісних захворювань (в тому числі гострого лейкозу) у осіб, які лікувалися цим препаратом, що робить Зімніть-них його подальше широке використання в ревматології.
Циклофосфамід - ефективний, але в той же час і потенційно найбільш небезпечний серед імунодепресантів, в свя-зи з чим при ревматоїдному артриті застосовується відносно рідко. У ревматології він виявився препаратом вибору у хворих гранулематозом Вегенера, при якому в ряді випадків викликає повну ремісію. Ефективний і при інших важких системних артеріїти, в тому числі при вузликовому периартеріїт, в разі неефективності глюкокортикоїдів та інших лікарських засобів.
Початкові добові дози 100-150 мг. Як і у інших імунодепресантів, перші ознаки лікувального ефекту відзначаються через 3-4 тижні; в подальшому симптоми клінічного поліпшення наростають. Після стабілізації клінічної картини добові дози циклофосфаміду поступово зменшуються і, нарешті, стано-вятся підтримують. Останні можуть бути вельми малими: 50-25 мг і навіть 12 мг. При появі явного ефекту і хоро-ший переносимості препарат (як і імунодепресанти взагалі) в невеликих дозах приймають тривало - до 1 року і більше. Ви-пускається в таблетках по 50 мг і в ампулах по 200 мг, в зв'язку з чим його при необхідності можна застосовувати і внутрішньом'язово (починаючи з 100 мг щодня або 200 мг через день).
До побічних ефектів, властивим саме циклофосфаміду і відрізняє його від інших імунодепресантів, відносяться об-ритмами облисіння, більш часте розвиток статевої стерильності в період лікування і особливо можливе ураження сечового пу-зирян (фіброз, важкий геморагічний цистит, рак).
Для пре-дотвращенія останніх ускладнень рекомендується профілактичної-ський прийом великої кількості рідини (дорослим при відсутність про-наслідком протипоказань до 3-4 л / добу) і часте випорожнення мо-чевого міхура, щоб уникнути тривалого контакту його епітелію з препаратом. У разі прийому великих доз циклофосфаміду опи-сано дію, подібне ефекту антидіуретичного гормону: за-тримка в тканинах рідини і натрію, що іноді призводило до гіпонатріємії і вимагало додаткового призначення розчину натрію хлориду.
Циклофосфамід активно виводиться нирками, тому при на-явності ниркової недостатності може підвищитися токсичність препарату і потрібно зменшення його добової дози.
Азатіоприн (имуран) серед імунодепресантів, ис-пользуемих для лікування хворих на ревматоїдний артрит, являє-ся дуже найпопулярнішим.
Початкові добові дози раніше призначали з розрахунку 2 5 мг / кг маси тіла. В останні роки великі дози (4-5 мг / кг) перестали застосовувати і лікування зазвичай починають зі 150 мг / сут (рідше 100 мг / добу). Лікувальний ефект починає проявлятися через 3-4 тижні застосування. Після досягнення явного поліпшення дози зменшують до підтримуючих - 75-25 мг / сут. Випускається в таблетках по 50 мг.
Доза азатіопіріна повинна бути зменшена (до 25% від зви-ної) при його поєднанні з алопуринолом, так як останній замед-ляет розщеплення бмеркаптопуріна - основного активного мета-болить азатиоприна. Крім розглянутих вище загальних побічних реакції імунодепресантів, при призначенні азатіоприну можуть розвинутися стома-тит, нудота, алергічні реакції, що включають шкірні висипи, і гепатит. Не виключено, що алергічної є і «грипоподібні» реакція, що виявляється лихоманкою і болями в м'язах. Кро-ме помірною лейко- і тромбоцитопенії, описана гостра затримка дозрівання кістковомозкових елементів (навіть після дуже коротко-тимчасового прийому).
Метотрексат. До недавнього часу основними показаннями-ями до застосування цього препарату в ревматології були важкі прогресуючі форми псоріатичного артриту і в дещо меншій мірі - дерматомиозит, резистентний до гормональної терапії. В останні роки стало очевидним, що препарат дуже ефективний також у багатьох хворих на ревматоїдний артрит. При цьому дуже важливо, що клінічне поліпшення може бути досягну-то призначенням малих доз метотрексату, майже не викликають серйозних ускладнень. Тому в даний час препарат стано-вится основним імунодепресантом для лікування хворих з важки-лим і резистентним на ревматоїдний артрит.
Метотрексат випускається в таблетках по 2,5 мг і в ампулах по 5 мг. В основному застосовується всередину. Найбільш популярна дотримуюся щая методика прийому метотрексату: по 2,5 мг 3 рази на тиждень з ін-інтервалом 12 год (наприклад, в 8 і 20 ч в понеділок і в 8 ч у вівторок, потім слідує перерва до 8 год наступного понеділка і т. д.). При цій методиці відзначені безсумнівний лікувальний ефект препарату і майже повна відсутність побічної дії.
Рідкісні побічні ефекти, що відрізняють метотрексат від інших імунодепресантів, включають виразковий стоматит (при продовженням-ванні лікування виразки можуть розвинутися і в інших відділах піщеваріт-ного тракту), депігментацію шкіри, алопецію, мегалобластичну анемію, фіброз печінки. Описано своєрідний легеневий синдром (можливо, імунної природи), що виявляється лихоманкою, каш-лем, задишкою, еозинофілією, дифузійної легеневої інфільтрацією і іноді кровохарканням.
Особливість цього синдрому - відсутність про-ствие схильності до рецидиву і оборотність навіть при про-долженой лікування, хоча при розвитку побічних явищ препарат слід відмінити. Наявність ниркової недостатності збільшує токсичність метотрексату. Перевагою препарату є від-присутність канцерогенності.