Застосування азитроміцину (Сумамеду) для лікування хламідійної інфекції в гінекологічній практиці
Д.Д.Белоцерковцева 1. П.В.Буданов 2
1 Сургутський Державний університет;
2 Московська медична академія ім. И.М.Сеченова
Однією з найактуальніших проблем сучасної клінічної медицини є інфекції з внутрішньоклітинної персистенцією збудника. Незважаючи на широке вивчення хламідійної інфекції, висока частота ускладнень, рецидивирования і неефективності терапії, диктує необхідність розробки нових підходів до лікування даної патології.
Запропоновано численні варіанти емпіричних схем лікування хламідіозу, засновані на чутливості мікроорганізму. Для вибору оптимального варіанту терапії необхідно враховувати патогенез урогенітальної хламідійної інфекції. Хламідії - дрібні грамнегативні облігатно паразитують бактерії, що не володіють рухливістю. У сучасній таксономії бактеріальних агентів виділений порядок Chlamydiales, що включає хламідії і подібні до них по циклу розвитку мікроорганізми. Виділення чотирьох родин, родів і видів хламідії засноване на гомологичности складу нуклеотидноїпослідовності генів 16S і 23S рРНК.
Представники роду Chlamydia, до якого відноситься єдиний патогенний для людини вид - Chlamydia trachomatis, містять подібні за ультраструктурі екстрахромосомние елементи. Елементарні тільця представників цього роду, втілившись в живу клітину, мають тенденцією до злиття в одну спільну включення, що призводить до обміну генетичною інформацією і обумовлює велику генетичну варіабельність збудника.
Як і для N. gonorrhoeae для С. trachomatis характерний тропізм до циліндричного епітелію.
Елементарні тільця (ЕТ) хламідії мають овальну форму при розмірах 250-500 нм. Вони мають інфекційними, антигенними властивостями, здатні проникати в чутливу клітку. Унікальний цикл розвитку хламідії відбувається тільки всередині пов'язаних з мембраною клітини вакуолей цитоплазми, де елементарні тільця перетворюються в більші ретикулярні тільця, що зазнають поділ.
Ретикулярні тільця (РТ) мають поліморфізмом (округлої, овальної, півмісяцевої, коккобаціллярной форми), не мають постійного розміру і структури, а величина їх коливається від 300 до 1000 нм. Ретикулярні тільця не володіють інфекційними властивостями, не мають нуклеотиду, відносяться до вегетативним ( «незрілим») формам збудника.
Першим етапом інфекційного процесу є адсорбція ЕТ хламідії на клітинній мембрані чутливої клітини організму господаря під дією електростатичних сил. С. trachomatis має тропізм до поразки циліндричного епітелію (рідко, в особливих умовах - мезотелия очеревини і багатошарового плоского неороговевающего епітелію). Знаючи локалізацію циліндричного епітелію в органах сечостатевої системи можна припускати найбільш часті топические локалізації хламідіозу: цервіцит, уретрит, цистит, ендометрит, сальпінгіт, бартолініт, ураження аноректальної області.
Потім відбувається впровадження хламідії в клітку шляхом інвагінації ділянок плазмалемми і освіти фагоцитарних вакуолей (ендоцитоз). Даний етап триває від 7 до 10 год.
Трансформація вірулентних ЕТ в метаболічно активні вегетирующие внутрішньоклітинні форми - РТ відбувається протягом 6-8 ч. В процесі зростання і ділення РТ утворюють мікроколонії, які називають хламідійними включеннями - «тільцями Гальберштадтера-Провачека». У мікроколонії може міститися від 100 до 500 хламідії.
Процес трансформації РТ в ЕТ займає 36-42 год. На даному етапі виявляються перехідні (проміжні) тільця хламідій.
Закінчується життєвий цикл хламідій виходом ЕТ з ендосоми і руйнуванням інфікованої клітини. Однак можливе збереження життєздатності інфікованої клітини при виході ЕТ шляхом екзоцитозу. Це спостерігається при безсимптомному перебігу хламідійної інфекції. Через 48-72 год звільнилися ЕТ проникають в нові клітини-мішені.
Найбільш важливим моментом є те, що при первинній інвазії збудника повний цикл розвитку хламідій займає близько 100 ч (4 діб). Однак при виникненні несприятливих біохімічних умов (наприклад, в умовах проведеної антибіотикотерапії) тривалість життєвого циклу розвитку хламідій може значно збільшуватися, досягаючи декількох тижнів. При цьому існує форма латентної інфекції з періодичним реці-дівірованіем і хронічний хламідіоз.
Другим важливим аспектом патогенезу хламідійної інфекції є вплив хламідій на процеси імунітету. Провідна роль в захисті від хламідійної інфекції належить Т-хелперів, що активують фагоцитарну активність макрофагів. У той же час поліклональних активація В-лімфоцитів призводить до підвищення вироблення імуноглобулінів класів М, А і G.
Поглинання хламідій моноцитами периферичної крові веде до їх дисемінації по всьому організму. Моноцити, осідаючи в тканинах суглобів, судин, серця, перетворюються в тканинні макрофаги, які зберігають життєздатність протягом кількох місяців. Локальна стимуляція призводить до формування фіброзних гранульом в здорової тканини. Вивільнення хламідій призводить до утворення специфічних антитіл, навіть при відсутності хламидийного антигену в області вхідних воріт інфекції.
При урогенітальному хламідіозі відсутні патогномонічні клінічні прояви і виражена симптоматика захворювання. У 50-70% жінок інфекція протікає безсимптомно. Відсутність клінічних симптомів захворювання лише вказує на тимчасове рівновагу між паразитом і господарем в умовах обмежують, але не перешкоджають розмноженню патогенної внутрішньоклітинного мікроорганізму. Хламідійна інфекція з клінічно безсимптомним перебігом є не менш небезпечною, ніж її маніфестних форми, вимагає проведення лікувальних і профілактичних заходів, які впливають на збудник і підвищують захисні сили організму.
За клінічним перебігом виділяють свіжий урогенітальний хламідіоз (давність захворювання менше 2 міс) і хронічний (більше 2 міс). Свіжий урогенітальний хламідіоз підрозділяється на гостру, підгостру і торпидную стадії.
Первинне інфікування Chlamydia trachomatis виявити практично не вдається. У зв'язку з цим розподіл хламідійної інфекції на гостру, хронічну і торпидную форми вельми умовно.
Клінічна маніфестація захворювання, як правило, є при наявності змішаної інфекції або на тлі зниження місцевої або загальної реактивності організму. При цьому саме асоційовані збудники зумовлюють клінічні прояви захворювання.
Формування клінічного діагнозу може грунтуватися тільки на результатах комплексного клінічного та лабораторного обстеження. Обов'язковою є виділення збудників (етіологія), визначення топіки ураження і асоційованих ускладнень.
Таким чином, особливості інфекційного процесу, малосимптомность клінічних проявів, можливість персистенції хламідій в життєздатних клітинах, складності контролю за вилікуваних інфекції, диктують необхідність підбору схем етіотропного лікування захворювання, що володіють високою мікробіологічної ефективністю, задовільним комплаєнсом і високою біодоступністю.
Одним з препаратів вибору для лікування хламідійної урогенітальної інфекції у жінок є азитроміцин (Сумамед). У той же час, що виникають на тлі хламідіозу дефекти імунної відповіді, вимагають комбінації антибіотика з иммунокорригирующая препаратами.
Наявні в даний час імунокоректори не володіють специфічною дією на активацію локального імунітету. Їх необґрунтоване застосування (відсутність клінічних ознак імунодефіциту, персистенції інфекції) може спровокувати гипериммунную реакцію, що призведе до поглиблення вже наявних порушень, так як судинне русло і тканини органів репродукції мають підвищену чутливість до імунним комплексам, продуктам запалення.
Надлишкова стимуляція T-лімфоцитів провокує аутоімунні процеси. Гіперактивація В-лімфоцитів стимулює підвищене вироблення імуноглобулінів, підвищення концентрації комплексів антиген-антитіло, що призводить до блокування фагоцитів, пошкодження мікрокапілярів. Надмірна стимуляція макрофагів і нейтрофілів може реалізуватися в підвищенні виділення интерлейкинов, моноаминов, фактора некрозу пухлини, що ініціює пошкодження клітин і знижує можливості фагоцитів в інактивації імунних комплексів.
В цьому випадку активований стан імунної системи може бути небезпечним для організму, а застосування високоактивних імуномодулюючих препаратів завдасть шкоди.
Таким чином, активна імуностимулюючі терапія показана тільки хворим з клінічними проявами імунодефіциту і тривало персистуючої генітальної інфекцією.
Разом з тим в останні роки широко застосовуються препарати рекомбінантного інтерферону а-2b (віферон, кіпферон, Реальдирон, Інтрон-А). Слід зазначити, що вітчизняний препарат Віферон призначений для ректального введення (або місцевого використання). Інтерферони володіють неспецифічним дією, перешкоджає внутрішньоклітинної збірці чужорідних білків.
У цьому дослідженні брали участь 143 жінки зі свіжим неускладнених хламідіозом і 189 пацієнток з давністю захворювання більше 4 міс. У всіх жінок були виключені інші інфекції, що передаються статевим шляхом.
Застосування азитроміцину (Сумамеду) для лікування хламідійної інфекції в гінекологічній практиці
Виявлення абсолютно патогенних мікроорганізмів хламідій у всіх випадках вимагає проведення специфічної терапії. У зв'язку з цим, навіть при так званій персистенції інфекції та відсутності клінічних проявів захворювання, лікування необхідно. Кожна група обстежених була розділена на дві підгрупи в залежності від варіанту проведеного лікування.
При свіжому неускладненому урогенітальному хламідіозі 92 жінки отримували 1,0 г азитроміцину (Сумамеду) перорально одноразово (2 табл по 500 мг). 51 пацієнтці призначали Сумамед по 500 мг (1 табл) в день протягом 3 днів. Одночасно з антибіотикотерапією проводили інтерферонотерапію у вигляді ректальних свічок, що містять 150 000 ME інтерферону-a по 3 рази протягом доби протягом 10 днів.
При наявності хронічного хламідіозу (персистенції інфекції) проводили порівняння безперервного прийому (46 пацієнток) і «пульс-терапії» (143 пацієнтки) азитромицином (Сумамед) у поєднанні з препаратом інтерферону (по 500 000 ME 2 рази на добу per rectum протягом 5 днів - 3 курси з інтервалом 5 днів). Курс лікування включав прийом 1,0 г (2 табл по 500 мг) азитроміцину (Сумамеду) перорально на 1-7-14-й день лікування або 500 мг (1 табл) препарату 1 раз на день протягом 3 днів тричі з інтервалом 5 днів.
Аналогічне лікування проводилося статевим партнерам жінок, які входили в дослідження.
Жоден із сучасних методів діагностики хламідіозу не забезпечує 100% надійності. Тому лабораторна діагностика повинна ґрунтуватися на поєднанні мінімум двох методів, одним з яких повинен бути культуральний. Діагностику хламідійної інфекції проводили за допомогою виділення збудника на культурі клітин McCoy, ампліфікації гомологічних ділянок ДНК за допомогою полімеразної ланцюгової реакції на апараті «Терцик», для реакції прямої імунофлюоресценції застосовували набір ХлаМоноСкрін (Ниармедик, Росія).
Полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) має переваги в порівнянні з імунологічними методами:- висока специфічність - 95%;
- максимальна чутливість;
- швидкість проведення (4-5 годин).
Недоліком ПЛР-діагностики хламідіозу є можливе отримання хибнопозитивних результатів при проведенні дослідження раніше, ніж через місяць після закінчення курсу лікування. Це пов'язано з тим, що метод ампліфікації ДНК / РНК не дозволяє оцінити життєздатність клітини, дає позитивні результати при малих кількостях збудника і наявності окремих фрагментів його генома. Незважаючи на це первинним способом оцінки елімінації хламідій повинна бути ПЛР. При отриманні позитивного результату показано проведення мікробіологічного дослідження, а при неможливості останнього - повторна ПЛР через 5-6 тижнів.
Таким чином, в даній роботі було прийнято, що найбільш достовірним методом діагностики хламідіозу є поєднання культурального дослідження і полімеразної ланцюгової реакції. Матеріалом для дослідження служили виділення цервікального каналу, сеча, вміст черевної порожнини і порожнин внутрішніх статевих органів.
Мал. 1.
Схема проведення контролю за ефективністю терапії урогенітального хламідіозу.
Топическую "/> З метою контролю за ефективністю терапії застосовували наступну схему (рис. 1).
Після отримання даних про мікробіологічної ефективності проведеного лікування (71,1%) 236 всіх пацієнток залишилися під нашим наглядом протягом 18 міс. Їм з інтервалом в 6 міс проводилося контрольне лабораторне обстеження, що включало поєднання культурального методу ідентифікації хламідій і полімеразної ланцюгової реакції.
В результаті проведеного дослідження було встановлено, що в групі жінок з неускладненим свіжим хламідіозом максимальна ефективність терапії досягала 93%. При цьому показники мікробіологічної та клінічної ефективності проведеної терапії достовірно не відрізнялися протягом усього часу спостереження (18 міс).
Відзначено, що з 92 пацієнток, першої підгрупи тільки одна не виконала умов прийому Сумамеду, прийнявши препарат під час їжі. Серед 56,9% жінок другої підгрупи, які отримували антибіотик протягом 3 днів, спостерігалися коливання між часом прийому препарату до 3,2 ± 0,6 години. Не виконали умов застосування антибіотика, самостійно припинивши прийом сумамеда 8 хворих (15,7%).
Ерадикація збудника спостерігалася у 81,1% хворих до моменту першого лабораторного контролю після лікування, а зникнення клінічної симптоматики у 85,3% жінок було досягнуто до 14 дня після закінчення терапії.
Серед побічних ефектів на тлі прийому Сумамеду у однієї жінки виникла алергічна реакція за типом кропив'янки (в групі з одноразовим прийомом антибіотика), а у 4 (7,8%) хворих з 51, які брали Сумамед протягом 3 днів, протягом тижня була відзначена діарея.
Мал. 2.
Клінічна і мікробіологічна ефективність Су-Мамеда для лікування урогенітального хламідіозу.
Найбільш "/> Так, мікробіологічна і клінічна ефективність різних варіантів терапії урогенітального хламідіозу представлена на рис. 2.
Як видно на рис. 2, показники мікробіологічної та клінічної ефективності лікування персистирующего хламідіозу досягали максимальних значень до 4 тижнів після закінчення лікування. Тільки при проведенні першого контролю клінічна ефективність превалювала над мікробіологічної. За 1,5 року показники ефективності терапії урогенітальної хламідійної інфекції після використання «пульс-терапії» Сумамед знижуються незначно.
У той же час, при застосуванні інших схем прийому антибіотика частота елімінації збудника зустрічається рідше, ніж клінічне лікування, а ефективність терапії не перевищує 82%.
Слід також зазначити, що найбільша комплаєнтність супроводжує триразової схемою застосування Сумамеду. За весь час лікування тільки 4 пацієнтки (2,8%) були виключені з дослідження: 3 - через недотримання правил прийому препарату і 1 - через виникнення алергічної реакції.
На тлі пролонгованих схем прийому Сумамеду загальна частота побічних явищ не перевищувала 3,7%, при цьому до 3/4 з них відзначені серед жінок, які використовували безперервний режим прийому препарату.
Таким чином, азитроміцин (Сумамед) має високу ефективність для лікування свіжого неускладненого хламідіозу незалежно від схеми прийому. Схему з одноразовим прийомом препарату характеризує високий комплаєнс, низька частота побічних реакцій.
При лікуванні персистуючої хламідійної інфекції найбільшою клінічної та мікробіологічної ефективності, подовження часу безрецидивного проміжку, дозволяє домогтися «пульс-терапія» азитромицином (Сумамед), що включає прийом 1,0 г препарату на 1-7-14-й дні лікування. Створення терапевтичних концентрацій азитроміцину (Сумамеду) в інфікованих тканинах протягом 5-7 днів після одноразового перорального його прийому дозволяє домогтися відсутність збудників і тривалого збереження антибактеріального ефекту. При необхідності тривалого прийому препарату подібні його властивості визначають можливість дискретного призначення Сумамеду, що призводить до зменшення побічних ефектів і підвищення комплаентности проведеного лікування.