Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) застосовуються в кардіології протягом майже 30 років. За цей час завдяки великій кількості великих досліджень була доведена ефективність цієї групи препаратів при лікуванні артеріальної гіпертонії (АГ), серцевої недостатності (СН), дисфункції лівого шлуночка (ЛШ), гіпертонічної і діабетичної нефропатії.
В основному інгібітори АПФ і їх метаболіти виводяться нирками, а такі з них, як фозиноприл, трандолаприл і спіраприл, - як з сечею, так і з жовчю.
Капотен володіє невеликою тривалістю дії, в зв'язку з чим його необхідно призначати 3-4 рази на добу, решта інгібітори АПФ характеризуються пролонгованою дією і їх можна призначати 2 або 1 раз на добу.
Всі інгібітори АПФ мають однаковий механізмом дії - інгібуванням АПФ що призводить до зменшення утворення ангіотензину II з ангіотензину I завдяки зниженню його рівня в крові і тканинах. При цьому знижуються як секреція альдостерону і вазопресину, так і активність симпатичної нервової системи. Інгібітори АПФ пригнічують кініназу II, внаслідок чого відбувається гальмування розпаду брадікіні-
на - потужного стимулятора вивільнення ендотелійзавісімих факторів релаксації: оксиду азоту, ендотелійзалежного фактора гіперполяризації і простацикліну.
Основні терапевтичні ефекти інгібіторів АПФ наступні:
- зниження загального периферичного судинного опору;
- зменшення перед- і післянавантаження ЛШ;
- посилення натрийуреза;
- зменшення гіпертрофії стінки судин і міокарда;
- поліпшення функції ендотелію;
- зменшення агрегації тромбоцитів. <
Побічні ефекти при застосуванні інгібіторів АПФ виникають порівняно рідко. До таких дій відносяться:
- артеріальна гіпотонія;
- алергічні реакції, включаючи ангіоневротичний набряк;
- гіперкаліємія, пов'язана зі зниженням секреції альдостерону (може спостерігатися у пацієнтів із застійною СН, у літніх людей, у хворих на ниркову недостатність і цукровий діабет);
- гостра ниркова недостатність, частіше розвивається на тлі лікування високими дозами діуретиків, у літніх хворих СН, при наявності гіпонатріємії, двосторонньому стенозі ниркових артерій або стенозі артерії єдиної нирки. При цих станах інгібітори АПФ знижують клубочкову фільтрацію, що призводить до збільшення рівня креатиніну;
- протеїнурія.
Найбільш часто зустрічається побічною дією інгібіторів АПФ є сухий кашель, який розвивається у 5-10% хворих. Причина цього ефекту не встановлена, проте існує припущення, що він може бути викликаний збільшенням рівня брадикініну в легеневої тканини. За здатністю викликати кашель інгібітори АПФ не розрізняються.
Алергія і двосторонній стеноз ниркових артерій є абсолютними протипоказаннями до призначення інгібіторів АПФ. Їх не слід призначати також хворим з гіпертрофічною кардіоміопатією. Терапію інгібіторами АПФ необхідно припинити при рівні калію більше 6,0 ммоль / л, підвищення рівня креатиніну більш ніж на 50%, або понад 3 мг / дл (256 ммоль / л).
Інгібітори АПФ при АГ
Згідно російським рекомендаціям по АГ, розробленим на підставі останніх Європейських рекомендацій по контролю АГ, основною метою лікування хворих АГ є зниження ризику розвитку серцево-судинних ускладнень (ССО) і смерті від них [1]. При цьому одним з найважливіших умов є досягнення цільового рівня артеріального тиску (АТ), за який приймають АТ <140/90 мм рт. ст. При сочетании АГ с сахарным диабетом или поражением почек рекомендуется снижение АД до уровня <130/80 мм рт. ст. На сегодняшний день ни один из классов антигипертензивных препаратов не имеет значимого преимущества в плане снижения АД и предупреждения развития ССО. В том, что касается их применения, то тут каждый класс препаратов занимает свою нишу, определяемую с учетом показаний и противопоказаний (табл. 1 ).
Як видно з таблиці 1, інгібітори АПФ, міцно займають місце в списку антигіпертензивних препаратів першого ряду і мають безліч ніш для застосування. Грунтуючись на результатах багатоцентрових рандомізованих досліджень, можна зробити висновок, що інгібітори АПФ є препаратами першого вибору у хворих з СН, систолічною дисфункцією ЛШ або на цукровий діабет, у пацієнтів з перенесеним інфарктом міокарда або інсультом, а також у хворих з високим ризиком коронарної хвороби серця [ 2, 3].
Першим рандомізованих великомасштабним дослідженням, що продемонстрував ефективність інгібіторів АПФ в плані зниження ССО слідом за діуретиками і b-адреноблокаторами було дослідження CAPPP (The Captopril Prevention Project), в ході якого порівнювалися вплив інгібіторів АПФ (каптоприл 50 мг) і стандартної терапії (діуретики, β- блокатори) на показники захворюваності та смертності від серцево-судинних захворювань у хворих на артеріальну гіпертензію. Результати 6-річного спостереження дозволили продемонструвати, що ризик розвитку ССО був однаковим в обох групах. У той же час частота діабету знизилася при лікуванні каптоприлом. Також у пацієнтів із супутнім цукровим діабетом на тлі інгібіторів АПФ мало місце зниження частоти ССО [6].
У дослідженні PROGRESS пацієнти, які перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку як на тлі АГ, так і без неї отримували активне лікування периндоприлом, 4 мг, при необхідності в схему терапії включали индапамид, 2,5 мг. В результаті 4-річного спостереження було встановлено, що комбінована терапія привела до більш вираженого зниження ризику повторного інсульту і ризику будь-яких судинних ускладнень, однак і монотерапія периндоприлом дозволяла домогтися клінічно значущого зниження ризику інсульту [4].
В ході дослідження ABCD (Appropriate Blood pressure Control Diabetes) порівнювалася ефективність тривалого лікування еналаприлом і нісолдіпіном у пацієнтів з АГ та супутнім цукровим діабетом. Через 5 років спостереження було встановлено, що при однаковому зниженні АТ в обох групах частота фатального і нефатального інфаркту міокарда була в 5 разів менше серед пацієнтів, що приймали еналаприл [5].
Інгібітори АПФ при серцевій недостатності
Інгібітори АПФ показані всім хворим із систолічною дисфункцією (фракція викиду 40-45%), незалежно від того, чи поєднується вона з клінічними ознаками СН - при відсутності протипоказань.
Відзначимо, що не завжди прийом інгібіторів АПФ призводить до поліпшення функціонального класу і толерантності до фізичного навантаження. У пацієнтів з недостатністю кровообігу основною метою терапії інгібіторами АПФ є зниження смертності, частоти повторних госпіталізацій і прогресування СН. Не всі препарати цього класу вивчалися в ході різних досліджень, і адекватні дозування встановлені не у всіх випадках, тому слід починати з мінімальних доз, поступово доводячи їх до цільових значень, ефективність яких була доведена у великих контрольованих дослідженнях (табл. 2), або до максимально переносимої дози. Подібна тактика лікування виправдана тим, що низькі дози інгібіторів АПФ не дозволяють досягти основної мети терапії - збільшення виживаності. Терапію інгібіторами АПФ потрібно проводити під контролем артеріального тиску, рівня креатиніну і калію.
Рекомендовані дози інгібіторів АПФ при СН
Дослідження CONSENSUS і SOLVD продемонстрували, що призначення еналаприлу призводить до вірогідного зменшення смертності у пацієнтів з хронічною СН, незалежно від функціонального класу. У дослідженні CONSENSUS брали участь пацієнти з IV функціональним класом. Включення в стандартну схему терапії дигоксином і діуретиками еналаприлу через 6 міс привело до значного зменшення смертності [7]. Результати дослідження SOLVD підтвердили сприятливий вплив еналаприлу на виживання при хронічній недостатності кровообігу у хворих II-III функціонального класу [8]. В рамках дослідження SOLVD також було доведено зниження смертності та прогресування СН у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда з дисфункцією ЛШ без клінічних ознак СН. Поліпшення виживаності в ранні терміни після інфаркту міокарда (на 3-15-й день захворювання) було продемонстровано в ході дослідження AIRE (терапія раміприлом), в яке були включені пацієнти з клінічними ознаками СН, а також досліджень SAVE (терапія капотеном) і TRACE ( терапія трандолаприлом), що проводилися у пацієнтів з систолічною дисфункцією ЛШ.
Застосування інгібіторів АПФ в групі хворих високого ризику
Довгий час обговорювалася проблема доцільності призначення інгібіторів АПФ пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями без СН. Остаточну відповідь на це питання дали дослідження HOPE (терапія раміприлом) і EUROPA (терапія периндоприлом), які переконливо довели користь застосування інгібіторів АПФ у пацієнтів з коронарною хворобою серця та іншими формами атеросклерозу.
У дослідженні HOPE [9] брали участь пацієнти старше 55 років з різними формами атеросклерозу (коронарна хвороба серця, ураження периферичних артерій, інсульт) або цукровим діабетом, що мали, принаймні, ще один фактор ризику. При цьому клінічні ознаки СН або зниження фракції викиду ЛШ були відсутні. Протягом 5 років хворим призначалися рамиприл або плацебо. Лікування раміприлом достовірно зменшило ризик розвитку смерті від серцево-судинних причин, інфаркту міокарда та інсульту. Зниження АТ в групі раміприлу було порівняно невеликим, тому поліпшення віддаленого результату у пацієнтів з високим ризиком розвитку ССО, за результатами цього дослідження, не можна пояснити тільки гіпотензивну дію препарату.
Докази ефективності інгібіторів АПФ у хворих стабільною ішемічною хворобою серця вдалося отримати в ході дослідження EUROPA, в яке були включені пацієнти, що страждали стабільною коронарною хворобою серця без СН. Протягом 4 років їм проводилося лікування периндоприлом або плацебо, які додавалися до стандартною схемою терапії. На тлі прийому периндоприлу знизилися показники смертності від серцево-судинних захворювань, інфаркту міокарда і число раптових смертей [10].
Отримані результати, можливо, пов'язані з наявністю якихось додаткових ефектів, наприклад з поліпшенням ендотеліальної функції, так як в даний час дисфункція ендотелію розглядається в якості раннього фактора ризику розвитку атеросклерозу і атеротромбозу [10].
Таким чином, підсумовуючи все вищесказане, можна відзначити, що інгібітори АПФ представляють собою клас препаратів, які добре переносяться пацієнтами, викликають найменшу кількість побічних ефектів, метаболічно нейтральні. Крім того, їх ефективність переконливо доведена завдяки величезній кількості великих досліджень, що проводилися серед хворих з серцево-судинною патологією.
література
Д. В. Небіерідзе. доктор медичних наук, професор
Ф. С. папова, кандидат медичних наук
ГНІЦПМ, Москва