Найбільш серйозний виступ проти Медічі відбулося в 1478 році - змова Пацці. Це змова серед флорентійських патриціїв і їх прихильників, спрямований на повалення правлячої в Тоскані династії Медічі шляхом вбивства глави династії Лоренцо де Медічі (Лоренцо Прекрасного) і його брата Джуліано де Медічі. На їх місце повинні були стати Франческо де Пацці і Джироламо Ріаріо, племінник папи Сикста IV. Натхненником змови був сам папа Сикст IV, незадоволений тим, що Медічі відмовили йому в кредиті, коли він хотів придбати болонський містечко Імола. На стороні тата був Франческо Сальвиати, якого Медічі не визнавали в якості архієпископа Пізанського.
Змова був організований Якопо Пацці - «хрещеним батьком» сімейства Пацці і Франческо Пацці - главою римського банку сімейства Пацці. У ньому взяли участь озлоблений священик Маффеи, монах Баньоне, що вчив латинської мови дочка Якопо Пацці, кондотьєр (командувач найманого війська) Монтесекко і відчайдушний авантюрист-вчений Барончелли. Змовники апелювали до колишніх свободам флорентійської республіки і розглядали Лоренцо Прекрасного і його брата Джуліано як тиранів.
У галереї Уффіці висить картина Боттічеллі «Поклоніння волхвів», на передньому плані якої вміщено зображення цих представників сімейства Медічі. Молода людина з мечем в руці, що тримається з деякою погордою, крайній зліва - Лоренцо Медічі; з правого боку композиції в чорному вбранні з червоною обробкою - меланхолійний Джуліано Медічі.
Невизнаний архієпископ Пизанский Сальвиати запросив до Флоренції молодого кардинала Ріаріо, який 2 травня 1478 року погодився служити літургію в Санта-Марія-дель-Фіоре, і на якій повинні були бути присутніми Лоренцо і Джуліано Медічі. Змовники вирішили вбити їх в церкві - у флорентійському Дуомо.
