Значення фармакокінетичних і фармакодинамічних показників
Фармакокінетичніпараметри. Як уже зазначалося, загальний режим лікування психофармакологічними засобами багато в чому визначається особливостями їх обміну в організмі хворого і фармакокінетичними параметрами. До останніх відносяться всмоктування, розподіл, біотрансформація і екскреція. Вони визначають умови прийому препарату і його дозування.
При прийомі ліків всередину всмоктування здійснюється в шлунку і (або) в кишечнику. Швидкість всмоктування залежить від лікарської форми препарату (ліпофільності або ліпофобних, які визначають проникнення лікарських засобів через клітинні мембрани), концентрації діючої речовини, стану середовища, в якій відбувається розчинення (кислотність шлункового і кишкового соку), а також від перистальтики кишечника, стану і площі поверхні всмоктування.
При внутрішньом'язовому введенні препарат всмоктується значно швидше, однак, якщо речовина пов'язано зі спеціальним носієм (часто з ліпофільним компонентом), то воно надходить в кров поступово протягом декількох годин, днів і навіть тижнів, забезпечуючи підтримку однієї і тієї ж концентрації. На цьому принципі заснований ефект депонування активного початку психофармакологічних засобів і лікування депо-препаратами.
Найбільш швидко препарат потрапляє у кров'яне русло при внутрішньовенному струминному і краплинному введенні. При цьому, однак, підвищується ймовірність несподіваних побічних ефектів.
У деяких випадках спосіб введення препарату дещо змінює характер його клінічного дії.
Лікарські речовини можуть вільно розчинятися в плазмі (наприклад, іони літію) або зв'язуватися з білками або клітинними елементами. Розподіл лікарського засобу в мозку регулюється проникністю гематоенцефалічного бар'єру, мозковим кровотоком і спорідненістю речовини до рецепторів нервових клітин. Показник розподілу речовини в мозковій тканині погіршується при занадто щільному зв'язуванні його з білками крові, поліпшується при посиленні мозкового кровотоку і високою афінності (спорідненості) того чи іншого речовини до рецепторів. В останньому випадку мова йде про виборче розподілі, бо лікарські речовини зв'язуються з певним типом рецепторів.
Показники розподілу препарату і його метаболітів в організмі залежать від статі, віку і соматичного стану хворого.
Існує 4 основних шляхи біотрансформації лікарських речовин в організмі - окислення, відновлення, гідроліз і зв'язування (кон'югація). У цих процесах велику роль грає активність печінкових ферментів. Метаболіти, що утворюються можуть бути біологічно активними і неактивними. У деяких психотропних засобів активні метаболіти в більшій мірі забезпечують терапевтичний ефект, ніж вихідна речовина. Виділення метаболітів відбувається з жовчю, калом, сечею і значно в меншій кількості з потом, слиною, сльозами, грудним молоком.
Швидкість метаболізму залежить від багатьох факторів, в тому числі генетичних, і значно варіює у різних хворих. Існують так звані швидкі і повільні метаболізери. У зв'язку з цим швидкість обміну амитриптилина може варіювати від 6 до 30 год. Швидкість метаболізму у окремих індивідуумів піддається деяким коливанням в залежності від стану організму, часу доби та інших причин, однак в цілому індивідуальні особливості обміну речовин досить стабільні.
Метаболізм і виведення препарату з організму мають 4 основних параметри: пік концентрації, період напіввиведення, ефект первинного печінкового проходу, кліренс.
Пік концентрації визначається переважно способом введення препарата.Період напіввиведення - це час, за яке метаболізується половина введеного речовини (рахуючи від піку концентрації). Період напіврозпаду препарату обумовлює кратність його прийому протягом доби. Важливий фармакокинетический параметр - стабільна концентрація. Зазвичай час досягнення стабільної концентрації збігається з часом появи ознак терапевтичного ефекту. Розрахунок часу стабільної концентрації проводиться таким чином: якщо препарат дається повторно через інтервали часу, менші, ніж період його напіввиведення, то стабільна концентрація досягається після закінчення часу, рівного п'ятикратному періоду полувиведенія.Первічний печінковий прохід - це початковий етап метаболізму препарату при його проходженні через портальну вену і систему кровопостачання печінки, тобто до потрапляння у велике коло кровообігу. В результаті цього зазвичай знижується кількість неметаболізованого (вихідного) препарату, що надходить в мозг.Кліренс - це кількість речовини, виведеного в одиницю часу. При окремих захворюваннях або під впливом деяких лікарських засобів кліренс може зменшуватися, що призводить до кумуляції психотропного засобу і збільшення його концентрації в крові (аж до токсичної).
Останнім часом особлива увага приділяється специфічним видам печінкових ферментів - цитохромам, які беруть участь у метаболізмі психотропних засобів. Відомо, що існує генетично обумовлена гетерогенність цитохромов (наприклад, Р450), тому у хворих з низькою активністю цих ферментів можливо несподіване підвищення концентрації препарату в крові, особливо в тому випадку, якщо хворий приймає два лікарських засоби і обидва метаболізуються одним ферментом.
Таким чином, режим дозування психотропних препаратів залежить перш за все від періоду напіввиведення лікарського засобу в організмі хворого, наявності або відсутності активних метаболітів і від швидкості обмінних процесів в цілому.
Фармакодинамічні характеристики. Фармакодинамічні показники свідчать про активність рецепторних механізмів, ступеня залежності терапевтичної відповіді від дози (крива терапевтичної відповіді). Вони дозволяють визначити терапевтичний індекс, толерантність до препаратів, а також можливість виникнення феномена залежності і відміни.
Дія ліків обумовлено його взаємодією з рецептором. Воно може бути як агоністом, так і антагоністом рецептора, тобто посилювати або блокувати його функцію. Більшість психотропних засобів мають спорідненість, тобто Аффинной, до рецепторів ендогенних нейротрансмітерів. Лише для деяких з них свого роду рецепторами є ферменти (літій зв'язується з ферментом инозитол-1-фосфатазою) та / або кальцієві канальці (верапаміл).
Крива терапевтичної відповіді показує співвідношення дози і терапевтичної відповіді лікарського засобу. Потужність препарату визначається відносною дозою, яка потрібна для досягнення перших ознак терапевтичної відповіді.
Побічні ефекти багатьох лікарських засобів є прямим наслідком їх фармакодинамічних характеристик. Терапевтичний індекс показує відношення терапевтичного ефекту до побічних ефектів, вираженим в умовних одиницях.
Індивідуальні особливості реакції хворого на психотропний препарат велика як щодо загального фармакодинамічної ефекту, так і по відношенню до терапевтичної дози. Хворий може мати нормальну, знижену або підвищену чутливість до препарату. У деяких же випадках можлива і парадоксальна реакція на лікарський засіб (наприклад, психомоторне збудження при прийомі бензодіазепінів).
На особливу увагу заслуговує питання про плацебо-ефекту. Плацебо називають лікарську форму, яка не має в своєму складі діючої речовини. Плацебо-ефект обумовлений психотерапевтичним дією фармакотерапії. Зазвичай плацебо-ефект забезпечує від 20 до 40% ефективності препарату. Плацебо-ефект особливо важливо враховувати при випробуванні нових лікарських засобів та оцінці їх терапевтичної ефективності.