Характеристика речовини Анастрозол
Протипухлинний засіб, селективний нестероїдний інгібітор ароматази.
Білий кристалічний порошок. Розчинність в воді 0,25 мг / мл (при 25 ° C), не залежить від pH у фізіологічному діапазоні. Дуже легко розчинний у метанолі, етанолі, ацетоні, тетрагідрофурані. Легко розчинний у ацетонітрилі. Молекулярна маса 293,4.
фармакологія
Фармакологічна дія - протипухлинну, ингибирующее синтез естрогенів.
Виявляє активність щодо естрогенозавісімих пухлин молочної залози у жінок в постменопаузальному періоді. Андростендіон - основне джерело циркулюючих естрогенів у жінок в постменопаузі, в периферичних тканинах перетворюється в естрон, і потім в естрадіол, цей процес відбувається за участю ферменту ароматази. Механізм дії анастрозола пов'язаний з пригніченням ароматази (селективний нестероїдний інгібітор) в периферичних тканинах, в т.ч. жирової, що призводить до зменшення кількості естрадіолу. При лікуванні анастрозолом в рекомендованій дозі - 1 мг на добу - рівень естрадіолу знижується на 70% протягом 24 год, на 80% - після 14 днів. Супресія рівня сироваткового естрадіолу підтримується протягом 6 днів після припинення щоденного прийому по 1 г анастрозола. Зниження рівня циркулюючого естрадіолу виявляє терапевтичний ефект при пухлинах молочної залози у жінок в постменопаузі. При щоденному прийомі в дозах 3, 5 і 10 мг анастрозолу не чинив ефекту на секрецію кортизолу і альдостерону. Анастрозол не виявляв прямий прогестогенов, андрогенної і естрогенної активності у тварин, але зраджував рівні циркулюючих прогестерону, андрогенів і естрогенів.
Після прийому всередину всмоктується 83-85% дози, прийом їжі впливає на абсорбцію (зменшує всмоктування). Cmax досягається через 2 год (натще). У крові з білками плазми зв'язується до 40%. Рівноважна концентрація в крові при щоденному прийомі досягається приблизно через 7 днів, величина її в 3-4 рази вище, ніж при одноразовому прийомі. Анастрозол екстенсивно метаболізується у жінок в постменопаузі, менше 10% виводиться із сечею в незміненому вигляді протягом 72 год після прийому, 60% виводиться у вигляді метаболітів. Біотрансформація в печінці здійснюється шляхом N-деалкілування, гідроксилювання і глюкуронізації з утворенням неактивних метаболітів, основний з яких - триазол. Термінальний T1 / 2 становить приблизно 50 год. Фармакокінетика анастрозолу не залежить від віку жінок в діапазоні 50-80 років.
Гостра токсичність у тварин. У дослідженнях гострої токсичності на гризунах (щури) показано, що при одноразовому пероральному прийомі летальна доза анастрозолу перевищувала 100 мг / кг / добу (приблизно в 800 разів вище рекомендованої дози для людини, в мг / м 2) і асоціювалася з сильним роздратуванням шлунка ( некроз, гастрит, виразка, геморагія). При пероральному введенні собакам медіана летальної дози перевищувала 45 мг / кг / сут.
Мутагенність. Анастрозол не виявляв мутагенних і кластогенних властивостей в ряді тестів in vitro та in vivo, в т.ч. в тесті Еймса, тесті на хромосомні аберації на лімфоцитах людини, в мікроядерний тесті у щурів.
Репродуктивна токсикологія. Пероральне введення анастрозола самкам щурів (з моменту 2 тижнів перед схрещуванням і до 7 дня вагітності) викликало значне підвищення безпліддя і зниження числа благополучних вагітностей при дозі 1 мг / кг / добу (приблизно в 10 разів перевищує МРДЧ в мг / м 2 і в 9 разів перевищує AUC 0-24 жінок-волонтерів, що знаходяться в постменопаузі, при прийомі в рекомендованих дозах). При дозах ≥0,02 мг / кг / добу (приблизно 1/5 МРДЧ в мг / м 2) відзначалися передімплантаційної втрати яйцеклітин або втрата плода. Після 3-тижневого прийому відновлення фертильності спостерігалось через 5 тижнів після відміни ЛЗ. Невідомо, чи вказують відмічені ефекти порушення фертильності у щурів на можливість порушення фертильності у людини.
Канцерогенність. Дворічні дослідження у щурів при пероральному введенні тваринам анастрозола в дозах від 1,0 до 25 мг / кг / добу (в 10-243 рази перевищують МРДЧ в мг / м 2) виявили підвищення частоти гепатоцелюлярної аденоми і карциноми, а також стромальних поліпів матки у самок, аденоми щитовидної залози у самців в разі введення препарату у високих дозах (25 мг / кг / добу). Зазначалося дозозалежне підвищення частоти гіперплазії яєчників і матки у самок. При дозі 25 мг / кг / сут плазмові рівні AUC 0-24 у щурів були в 110-125 разів вище, ніж ці ж показники у жінок-волонтерів, що знаходяться в постменопаузі, при прийомі терапевтичних доз ЛЗ.
У дворічних дослідженнях у мишей при пероральному прийомі анастрозола в дозах від 5 до 50 мг / кг / добу (приблизно в 24-243 рази перевищують МРДЧ в мг / м 2) виявлено збільшення частоти виникнення доброякісних пухлин (стромальних, епітеліальних, гранулярних) яєчника при всіх досліджених дозах. Також відзначалася дозозалежні гіперплазія яєчників у самок мишей. Ці зміни в яєчниках розцінюються як специфічне наслідок інгібування ароматази в організмі гризунів і не розглядаються як клінічно значущі для людини. Частота виявлення лімфосарком була підвищена у самок і самців мишей при високих дозах. При дозі 50 мг / кг / сут плазмові рівні AUC 0-24 у мишей були в 35-40 разів вище, ніж такі у жінок-волонтерів, що знаходяться в постменопаузі, при прийомі ЛЗ в терапевтичних дозах.
Застосування речовини Анастрозол
Ад'ювантна терапія раннього гормоноположітельного раку молочної залози у жінок в постменопаузі, лікування поширеного раку молочної залози у жінок в постменопаузі, ад'ювантна терапія раннього гормоноположітельного раку молочної залози у жінок в постменопаузі після терапії тамоксифеном протягом 2-3 років.
Протипоказання
Гіперчутливість, пременопаузного період, супутня терапія тамоксифеном або препаратами, що містять естрогени; виражена ниркова недостатність (кліренс креатиніну <20 мл/мин), умеренная или выраженная печеночная недостаточность (эффективность и безопасность не установлены), беременность, кормление грудью.
Обмеження до застосування
Остеопороз, гіперхолестеринемія, ІХС.