Antihistaminic preparations in recurrent urticaria treatment: literature survey
Approaches to recurrent urticaria treatment have been reviewed. antihistaminic preparations are preparations of choice for treatment of this disease. Review covers results of clinical trial evaluating the efficiency of urticaria antihistaminic therapy in different groups of patients.
Відомості про лікування кропив'янки і ангіоневротичногонабряку (АТ), наведені в даному огляді, засновані на принципах доказової медицини, т. Е. На результатах рандомізованих та інших наукових досліджень. Для позначення рівнів доказовості даних використовуються літери «A-D», де А - найвищий рівень (хороші докази ефективності), а D - рекомендації, засновані на слабких доказах.
Антигістамінні препарати (блокатори Н1-рецепторів гістаміну, Н1 -БГ) II покоління служать препаратами першого вибору для всіх пацієнтів з хронічною кропив'янкою (ХК) (A) [1-3]. Їх призначення призводить до зменшення свербежу, тривалості існування висипань і поліпшенню якості життя пацієнтів. Проте, застосування препаратів не завжди закінчується повним зникненням висипань і свербежу, оскільки поява симптомів може обумовлювати дію інших медіаторів, а також гістаміну не тільки через Н1 -, але і через Н2-рецептори.
Місце антигістамінних препаратів в терапії хронічної кропив'янки та докази ефективності
Антигістамінні лікарські засоби (ЛЗ) II покоління, такі як цетиризин [4], дезлоратадин [3, 5], ебастин [6], фексофенадин [7, 8], левоцетиризин [9], лоратадин [2], мізоластин [10] і рупатадін [11], були добре вивчені в рандомізованих клінічних дослідженнях (РСІ) для лікування ХК. Незважаючи на те, що деякі з цих ліків позиціонуються як «III покоління антигістамінних препаратів», цей термін повинен використовуватися тільки для позначення ЛЗ з новими властивостями [12]. На жаль, до теперішнього часу препаратів з такими властивостями ще немає.
Медикаментозне лікування необхідно починати з стандартної дози неседативні H1 -БГ, рекомендованої в інструкції виробника (A) [1]. При щоденних або частих симптомах препарат призначається на регулярній основі, а не на вимогу, щоб запобігти появі висипань і сверблячки. Потрібно пропонувати пацієнтам на вибір як мінімум два системних антигістамінних препарату II покоління, т. К. Ефект і переносимість у кожного конкретного хворого можуть відрізнятися (A) [13].
Деякі лікарі рекомендують використовувати два різних антигістамінних ЛЗ II покоління в один і той же день (наприклад, вранці і ввечері) (D), т. К. У деяких пацієнтів ефект від одного препарату може бути краще, ніж від іншого. Проте ця рекомендація заснована тільки на емпіричних даних, необхідні результати РСІ, щоб підтвердити її. Згідно з сучасними даними (В) [1], слід надавати перевагу збільшення денної дози одного і того ж препарату, ніж застосування комбінації різних ліків.
Додавання до терапії ХК H2 -БГ може привести до більш вираженого контролю кропив'янки, ніж монотерапія H1 -БГ (С) [17, 18]. При відсутності ефекту протягом 3-4 тижнів Н2 -БГ потрібно скасувати.
Були проведені РСІ в порівнянні ефективності лікування хворих на ХК антигістамінними ЛЗ I і II поколінь. В одному дослідженні застосування цетиризину 10 мг 1 раз на добу для контролю свербіння і висипань призводило до більш швидкого початку дії, ніж гидроксизина по 25 мг 3 рази на добу, хоча вони володіли подібною ефективністю (В) [19]. У порівняльних дослідженнях між різними Н1-БГ II покоління не було продемонстровано виражених статистично і клінічно значущих відмінностей (В) [7, 20, 21].
Додавання седативного Н1 -БГ на ніч може допомогти при порушенні сну, пов'язаного з вираженим нічним сверблячкою. Незважаючи на те, що седативні препарати потрібно приймати 3-4 рази на добу, їх можна призначати при кропивниці, наприклад, при відсутності ефекту від Н1 -БГ II покоління (С) [22]. Деякі лікарі рекомендують регулярне застосування цих препаратів, вважаючи, що до седативного ефекту протягом 1-го тижня розвивається толерантність. Проте при об'єктивному тестуванні толерантність зазвичай не підтверджується. Це пов'язано з тим, що Н1-рецептори в центральній нервовій системі (ЦНС) не відрізняються від Н1-рецепторів в периферичних тканинах, таких як шкіра.
Доказова база по використанню Н1 -БГ для лікування фізичних кропивниць, включаючи дермографическая, холодову, від тиску, холинергическую, сонячну, все ще залишається незначною, хоча в окремих дослідженнях була показана деяка ефективність (С) [23].
Антигістамінні ЛЗ менш ефективні для лікування інших форм кропив'янки, наприклад пігментного і шкірного мастоцитоз, а також при уртикарний васкуліті і кропивниці, пов'язаної з кріопірін-опосередкованими аутовоспалітельнимі захворюваннями (С) [24].
З іншого боку, Н1 -БГ високоефективні при алергічному і АТ, поєднаному з кропив'янкою і свербежем. Препарати неефективні при неалергічних ізольованих АТ, включаючи спадковий I, II, III типів і набутий, пов'язаний з онкологічним захворюванням або застосуванням інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту [25].
Міжнародні непатентовані і торгові назви, а також дози і кратність застосування у дітей і дорослих наведені в табл. 1.
Побічні ефекти
У фексофенадина, лоратадина, дезлоратадина, цетиризину іноді спостерігається легкий антихолінергічний ефект. Цетиризин, фексофенадин приблизно в 10% випадків викликають седативний ефект [26]. Це може бути пов'язано з генетичним поліморфізмом гена MDR1, що кодує глікопротеїн Р (транспортер, який бере участь у виведенні багатьох ЛЗ, в т. Ч. Антигістамінних), що опосередковує зміна фармакокінетики цих препаратів у деяких пацієнтів.
Седативні H1 -БГ мають виражену дію на центральну нервову систему (можуть викликати сонливість, млявість, слабкість, зниження концентрації уваги та ін.) (Табл. 2).
Антагоністи H2-рецепторів характеризуються значною кількістю побічних ефектів; циметидин слід застосовувати з обережністю у зв'язку з його взаємодією з багатьма ЛЗ, а також через можливе зниження потенції, появи головного болю, артралгії, міалгії, ураження ЦНС і кардіотоксичного ефекту препарату.
тривалість терапії
Для більшості пацієнтів з ХК рекомендується 3-6 міс регулярної терапії (D) [1, 27] з періодичної скасуванням або зниженням дози препарату при відсутності симптомів захворювання. У пацієнтів з тривалим анамнезом кропив'янки і АТ лікування можливо протягом 6-12 міс з поступовою відміною препаратів на кілька тижнів. У пацієнтів з интермиттирующую, епізодично з'являються симптомами можливе призначення терапії «на вимогу» або профілактично перед важливими життєвими подіями.
Кромони і кетотифен
Особливості антигистаминной терапії кропив'янки у дітей, вагітних жінок і літніх
Всі антигістамінні ЛЗ можуть застосовуватися у дітей старше 12 років. У деяких рекомендаціях країн Європи і США вказується на можливість безпечного призначення таких препаратів у дітей раннього віку: I покоління - гидроксизин і алимемазин (з 6 років), дифенгидрамин, клемастин, прометазин, ципрогептадин і кетотифен (з 2 років); II покоління - тільки цетиризин, лоратадин і дезлоратадин можуть застосовуватися при ХК у дітей з 2 років, ебастин, фексофенадин і левоцетиризин - тільки з 6 років [33]. Цетиризин (після обробки результатів дослідження ETAC) став першим антигістамінним препаратом, схваленим Управлінням по нагляду за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (Food and Drugs Administration of the United States, FDA) для застосування у дітей з 6 міс для терапії цілорічного алергічного риніту і ХК. Безпека тривалого використання (до 18 міс) неседативних Н1 -БГ II покоління у дітей раннього віку, на відміну від антигістамінних препаратів I покоління, була доведена в РСІ [34-36].
Рішення про призначення цих або інших препаратів у дітей молодшого віку приймається індивідуально в кожному конкретному випадку після оцінки співвідношення користь / ризик.
Необхідно уникати застосування системних препаратів у вагітних пацієнток, особливо в I триместрі [39]. Проте при необхідності потрібно починати (або продовжувати) лікування антигістамінними препаратами як ЛЗ вибору у пацієнтів з кропив'янкою. Н1 -БГ I покоління раніше рекомендувалися як найбільш вивчені та безпечні препарати при вагітності. Але в даний час накопичено достатньо інформації, яка б підтверджувала безпеку антигістамінних препаратів II покоління, що разом з відсутністю седативних та інших побічних ефектів у порівнянні з попередниками дає право надавати перевагу саме їх призначення під час вагітності (С) [40]. За потреби повинні використовуватися найменші дози лоратадину або дезлоратадина як найбільш вивчених препаратів, а при їх неефективності - дифенгидрамина (С) [27, 39]. Неприпустимо застосування астемізолу і терфенадину зважаючи аритмогенного дії, а також виявленого ембріотоксичної дії в випробуваннях на тваринах.
Слід зважувати потенційну користь для матері і ризик для плоду при призначенні будь-яких препаратів під час вагітності; пояснювати пацієнтці необхідність прийому антигістамінних препаратів під час вагітності при гострому або рецидивуючому перебігу кропив'янки, інформувати про наявність мінімального ризику і збереженні здоров'я матері в інтересах плода.
Всі антигістамінні ЛЗ надходять в грудне молоко. Діти, що знаходяться на грудному вигодовуванні, отримують приблизно 0,1% дози препарату при пероральному вживанні його матір'ю. Н1 -БГ I покоління у таких дітей можуть викликати седацию і інші побічні ефекти [41, 42]. При лактації можливе використання (при необхідності) найменших доз лоратадину або цетиризина (С) [39, 43].
Як і всі препарати при вагітності і лактації, Н1 -БГ повинні застосовуватися в мінімальній ефективній дозі.
Крім того, у літніх пацієнтів часто має місце полипрагмазия, тому зростає ймовірність взаємодії седативних антигістамінних препаратів з іншими ЛЗ.
Н1 -БГ I покоління протипоказані пацієнтам з глаукомою і гіпертрофією простати [41, 42].
висновок
Кропив'янка / АТ - це гетерогенна група захворювань, для якої характерні різноманіття клінічних проявів і різні механізми розвитку. Тому логічно, що для її лікування повинен застосовуватися ступінчастий підхід, заснований на формі кропив'янки, тяжкості, патогенезі та особливості перебігу. Алгоритм такого підходу наведено в інших публікаціях [1, 15], тут же розглядалися рекомендації щодо застосування окремих препаратів і наводилися докази їх ефективності.
Необхідно пам'ятати, що антигістамінні препарати показані практично всім пацієнтам з кропив'янкою, за винятком деяких хворих з ізольованим АТ, зокрема зі спадковим. Крім того, без особливих показань бажано уникати призначення антигістамінних та інших системних препаратів в I триместрі вагітності, незважаючи на те, що в дослідженнях не було відзначено тератогенного ефекту. Додавання блокатора лейкотрієнових рецепторів до антигистаминной терапії у дорослих пацієнтів може давати додатковий ефект, коли загострення кропив'янки пов'язано з прийомом харчових псевдоаллергенов, аспірину або наявністю функціональних аутоантитіл.
В даний час потрібні додаткові дослідження вже існуючих ЛЗ для лікування кропив'янки, особливо хронічної, і пошук нових високоефективних препаратів. При цьому потрібно враховувати, що на відміну від антигістамінних ЛЗ застосування більшості препаратів другої і третьої ліній, зокрема циклоспорину і омалізумабу, пов'язане з високою вартістю і / або суттєвим ризиком виражених побічних ефектів.
П. В. Колхір 1, кандидат медичних наук
Н. Г. Кочергін, доктор медичних наук, професор
О. А. Косоухова
ГБОУ ВПО Перший МГМУ ім. І. М. Сеченова МОЗ РФ, Москва