Антихолінестеразні речовини отримали свою назву в зв'язку зі здатністю пригнічувати холінестерази. Антихолінестерази-ні речовини пригнічують ацетилхолінестеразою (фермент, гідро-лізующій ацетилхолін в холінергічних синапсах) і БУТИРИЛХОЛІНЕСТЕРАЗИ (холінестерази плазми крові; псевдохолінестеразой). Інгібуючи ацетилхолінестеразою в холінергічних синапсах, ан-тіхолінестеразние речовини перешкоджають гідролізу ацетилхоліну і в зв'язку з цим значно посилюють і подовжують дію ацетилхоліну. Безпосередньо на холінорецептори антіхоліне-стеразние речовини або зовсім не діють, або це дія виражена незначно.
Таким чином, при введенні в організм антихолінестеразних речовин всі виникаючі при цьому ефекти обумовлені дією ендогенного ацетилхоліну. При цьому відзначаються: звуження зіниць очей, спазм акомодації, брадикардія, підвищення тонусу гладких м'язів внутрішніх органів (бронхів, шлунково-кишкового тракту, сечового міхура), збільшення секреції бронхіальних, травного них, потових залоз. Чітко вказано стимулюючий вплив антихолінестеразних речовин на нервово-м'язові синапси, в свя-зи з чим ці речовини підвищують тонус скелетних м'язів. Ті антихолінестеразні речовини, які легко проникають через гематоен-цефаліческую бар'єр, надають збудливу дію на центральну нервову систему.
Розрізняють антихолінестеразні речовини оборотного і незворотній-мого дії.
До антихолінестеразним речовин оборотної дії відносять фізостигмін, неостигмін, піридостигмін, едрофонія, галантамін, ривастигмін, донепезил. Зазначені речовини (за винятком едро-Фонія) оборотно зв'язуються з аніонним і естеразной центрами ацетилхолінестерази і пригнічують активність ферменту протягом декількох годин. Едрофонія взаємодіє тільки з аніонним центром ферменту і діє приблизно 10 хв.
Першим антихолінестеразним речовиною, застосованим в міді-Цінської практиці, був фізостигмін - алкалоїд калабарских бобів, які ростуть в Західній Африці. Розчини физостигмина іноді використовують в очній практиці при глаукомі як засіб, су-жива зіниці і поліпшує відтік внутрішньоочної рідини.
Неостигмін (прозерин) - синтетичний антихолінестеразних препаратів; четвертичное амонієве з'єднання. Дія неостіг-міна, як і інших антихолінестеразних речовин, пов'язане з тим, що він пригнічує ацетилхолінестеразою і тим самим підсилює і пролонгує дію ендогенного ацетилхоліну. Так само, як і при введенні ацетилхоліну, при цьому переважають ефекти, свя-занние з порушенням парасимпатичної іннервації. Крім того, полегшується нервово-м'язова передача.
Препарат призначають всередину і парентеральний (під шкіру, в вену). Неостигмін - полярне з'єднання і погано всмоктується в желу-дочно-кишковому тракті. Тому доза неостигміну для прийому всередину значно вище, ніж для парентерального введення (всередину 0,015 г, парентеральний 0,0005 г). Тривалість дії неостіг-міна близько 4 год.
Фармакологічні ефекти неостигміну:
1) звуження зіниць (міоз) - скорочення кругового м'яза ра-дужки;
2) спазм акккомодаціі - кришталик стає більш опуклим, так як внаслідок скорочення війкового (циліарного) м'яза рас-слабляется циннова зв'язка (війкового поясок); очей встановлювали-ється на ближню точку бачення;
3) брадикардія внаслідок посилення гальмівного впливу блуджу-дає нерва на синоатріальний вузол;
4) утруднення атріовентрикулярноїпровідності в зв'язку з усі-ленням гальмівного впливу блукаючого нерва на атріовентрикулярний вузол;
5) підвищення тонусу гладких м'язів внутрішніх органів (бронхи, шлунково-кишковий тракт, сечовий міхур, матка);
6) збільшення секреції екзокринних залоз (слинні, бронхіаль-ні залози, залози шлунка і кишечника, потові залози);
7) сприяння нервово-м'язової передачі - посилення скорочень скелетних м'язів.
Показання до застосування неостигміну
- Міастенія - аутоімунне захворювання, при якому образу-ються аутоантитіла до Nм -холінорецепторам скелетних м'язів, умень-шается кількість Nм -холінорецепторов і порушується нервово-ми-кишкова передача.
Захворювання проявляється слабкістю скелетних м'язів. В першу чергу знижується тонус екстраокулярних м'язів, м'язів обличчя, ковтаючи-ки, гортані. Розвиваються птоз (опущення століття), диплопія, порушен-ня жування, а також дисфагія і дизартрія. У важких випадках мож-ли ослаблення скоротливості м'язів шиї, кінцівок; при миастеническом кризі може бути порушення дихання через слабо-сті дихальних м'язів.
Неостигмін при міастенії надає симптоматичне дію, відновлюючи на час нервово-м'язову передачу. Препарат на-позначають всередину, а при миастеническом кризі (сильна м'язова сла-бость, порушення ковтання, дихання) - під шкіру або внутрішньом'язово.
Для усунення мускаріноподобних ефектів неостигміну перед- ньо вводять М-холіноблокатори атропін. Не рекомендується вво-дить неостигмін і атропін одночасно, так як атропін спочатку може викликати брадикардію.
- Як антагоніста курареподібних засобів антідеполярі-зующей конкурентного дії.
- Післяопераційна атонія кишечника або сечового міхура. Пре-Параті вводять під шкіру або внутрішньом'язово.
- глаукома; застосовують рідко.
Побічні ефекти неостигміну: міоз, спазм акомодації, збіль-личение секреції слинних і бронхіальних залоз, бронхоспазм, нудота, блювота, діарея, спастичний біль в животі, артеріальна гіпотензія, алергічні реакції. При передозуванні неостіг-міна можливий розвиток холінергічного кризу, який за сім-птом схожий з міастенічним кризом (порушення нервово-ми-м'язової передачі, м'язова слабкість).
Піридостигмін (местінон) подібний за дії з неостигмін. Застосовується при міастенії. Діє триваліше - близько 6 ч; муськаріноподобниє ефекти менш виражені.
Едрофонія (тензілон) при внутрішньовенному введенні діє че-рез 30-60 с; тривалість дії близько 10 хв. Едрофонія застосовують для діагностики міастенії, а також для дифференциров-ки миастенического і холінергічного кризів (холінергічний криз може бути пов'язаний з передозуванням антихолінестеразних засобів і, як і міастенічні криз, проявляється слабкістю скелетних м'язів). При миастеническом кризі едрофонія проявляє терапевтичний ефект; при холинергическом кризі нервово-м'язова передача ухуд-шается, проте дія едрофонія швидко проходить.
При м'язових паралічі, пов'язаних з порушеннями центральної нервової системи, на-приклад, при паралічі після поліомієліту, застосовують галантамін (нівалін), добре проникає через гематоенцефалічний бар'єр.
Крім того, галантамін використовують при атонії кишечника і сечового міхура, при міастенії, як антагоніста курарепо-добних коштів антидеполяризуючих конкурентного дії.
Галантамін був одним з перших антихолінестеразних засобів, які стали застосовувати при хворобі Альцгеймера. При цьому за-болевания застосовують також рівастігмін (Екселон).
Однак в даний час найбільш ефективним препаратом при хворобі Альцгеймера вважають донепезил, який виборець-но пригнічує ацетилхолінестеразою ЦНС, мало впливаючи на перифе-рическую ацетилхолінестеразою.
Протипоказаннями до призначення антихолінестеразних засобів є епілепсія, хвороба Паркінсона, бронхіальна астма, стенокардія, порушення провідної системи серця.
До антихолінестеразним засобів незворотного дії відно-сятся фосфорорганічні сполуки (ФОС). На відміну від зазначений-них вище антихолінестеразних речовин ФОС на тривалий час інактивують ацетилхолінестеразою. При цьому відбувається «старіння» ферменту і його інактивація стає практично незворотною.
ФОС відрізняються високою токсичністю. Деякі з цих ве-вин використовують в якості інсектицидних засобів. Так, в якості інсектицидів застосовуються карбофос, тиофос і ін. Ці речовини в зв'язку з їх широким застосуванням у побуті нерідко бувають причиною отруєнь (отруєння можливі навіть при попаданні цих речовин на шкіру, так як вони легко всмоктуються через шкірну поверхню).
Отруєння фосфорорганічними сполуками проявляються такими симптомами, як міоз, пітливість, слинотеча, задуха (бронхоспазм і збільшення секреції бронхіальних залоз), браді-кардіо, а потім тахікардія, зниження, а потім підвищення артерії-ального тиску, психомоторне збудження, блювота, спастичні болі в животі. У більш важких випадках це супроводжується мишеч-ними посмикуваннями і судомами; збудження змінюється затор-можения, артеріальний тиск падає, розвивається коматоз-ве стан; смерть настає від паралічу дихального центру.
Більшість цих симптомів пов'язано з порушенням парасімпа-тичної іннервації. Тому при отруєнні фосфорорганічними-ми сполуками насамперед призначають речовини, що блокують парасимпатичну іннервацію. Зазвичай застосовують М-холінобло-катор, найчастіше атропін, який в цих випадках вводять внутрівен-но у великих дозах (2-4 мл 0,1% розчину) і при необхідності по-вторять введення. Крім того, призначають реактіватори холінестерази, які при їх застосуванні в перші години після отруєння віднов-новлюють активність ингибированной ацетилхолінестерази. До таких препаратів належать трімедоксім (дипироксим) і ізонітрозину. При отруєннях антіхолінестеразнимі засобами зворотної дії (фізостигмін, неостигмін і ін.) Ці речовини неефективні.
При підвищенні артеріального тиску (може бути пов'язано з активацією симпатичної іннервації і центральну дію ФОС) застосовують гіпотензивні засоби. Додатковими ме-ропріятія є дача кисню і, при необхідності, ис-кусственное дихання. При попаданні фосфорорганічних соеди-нений на шкіру треба витерти її сухим тампоном, а потім вимити 5-6% розчином натрію гідрокарбонату і теплою водою з милом.