антиоксиданти
Антиоксиданти перешкоджають окисленню ліпопротеїнів низької щільності та таким чином запобігають утворенню пінистих клітин.
Пробукол помірно знижує холестерин ЛПНЩ, але ще більшою мірою знижує рівень антиатерогенних ЛПВЩ. Таким чином, вплив пробукол на рівні ліпопротеїнів не має суттєвої терапевтичної цінності. У той же час у пробукол були виявлені антиоксидантні властивості: препарат перешкоджає окисленню ЛПНЩ. У зв'язку з цим пробукол - один з небагатьох препаратів, який надає певний терапевтичний ефект при моногенной сімейної гіперхолестеринемії. Застосування пробукол обмежена його аритмогенність властивостями.
З інших антиоксидантів при лікуванні атеросклерозу може бути корисний токоферол (вітамін Е).
Терапевтичний ефект антиоксидантів при лікуванні атеросклерозу пов'язаний також із зменшенням утворення перекисів ліпідів.
Відомо, що перекису ліпідів інгібують простаціклінсінтазу і таким чином знижують рівень простацикліну (простагландин 12). При цьому підвищується рівень тромбоксану А2 (утворюється так само, як і простациклін з циклічних ендопероксідов) і активується агрегаціятромбоцитів. При агрегації тромбоцитів вивільняються речовини, що сприяють утворенню атеросклеротичних бляшок. Зокрема, тромбоцити вивільняють тромбоцитарний фактор росту, який сприяє проліферації гладком'язових клітин і їх міграції в атеросклеротичні бляшки, де вони перетворюються в фібробласти і беруть участь в утворенні бляшок.
Розвитку атеросклерозу перешкоджає вживання в їжу м'яса риб північних морів. В організмі цих риб замість арахідонової кислоти (ейкозатетраеновая кислота) функціонує ейкозапентаєнова кислота, з якої утворюються простагландин 13 і тромбоксан А3 Простагландин 13 по антіагрегантной активності схожий з простациклином, а тромбоксан A3 значно слабкіше тромбоксану A2. В результаті ейкозапентаєнова кислота перешкоджає агрегації тромбоцитів і пошкодження інтими судин. Випускають лікарський препарат, що містить ейкозапентаєнову кислоту, - ейконал, якийпризначають в капсулах.
масло чорного кмину допомагає при атеросклерозі і знімає запалення
Американські вчені з Центрального технологічного науково-дослідного інституту провели ряд досліджень і з'ясували: кмин здатний боротися з мікробами, допомагає впоратися з високою температурою, больовими відчуттями і володіє високою концентрацією антиоксидантів, повідомляє АМІ-ТАСС.
Не секрет, що форми кисню, відомі як вільні радикали, провокують окислювальний стрес. Це призводить до порушення нормального перебігу ряду процесів, розвитку атеросклерозу, нейродегенеративних недугам, запалення в організмі, раку і передчасного старіння. У свою чергу, антиоксиданти дозволяють знизити ступінь впливу окисного стресу.
Вільнорадикальне окислення і серцево-судинна патологія: корекція антиоксидантами
В основі провідних метаболічних процесів людини лежать окислювально-відновні реакції. Серед них особливу роль відіграють вільнорадикальні реакції, при яких в результаті метаболічних процесів утворюються перекисні з'єднання. Ініціатором утворення таких сполук зазвичай є вільні радикали - молекули або фрагменти молекул, що мають в одному з атомів кисню неспарених електронів. Активні форми кисню найчастіше представлені супероксидного (О2 о) і гідроксіпероксідним (АЛЕ2 о) радикалами.
Зазначені радикали вступають у взаємодію між собою з утворенням перекису водню або можуть безпосередньо окисляти органічні молекули (жирних кислот, ділянки білкових комплексів) з утворенням вільнорадикальних фрагментів таких молекул або перекисних сполук: RH + HO2 - -> H2 O2 + R o. утворюють нові радикали і гідропероксиду, R o + O2 -> ROO o -> ROOH + R o розпад яких також веде до появи радикалів ROOH-> RO 0 + OH - [1, 2]; т. e. при відсутності реакції обривання ланцюга процеси вільнорадикального окислення можуть придбати лавиноподібний, неконтрольованого характеру.
Одним з основних субстратів для вільнорадикальних реакцій служать ліпіди, в першу чергу молекули поліненасичених жирних кислот (ЖК), ліпідні компоненти ліпопротеїдів низької і дуже низької щільності (ЛОНП і ЛНП). В результаті окислення ЖК утворюються гидроперекиси (дієнових кон'югати), які потім метаболізуються у вторинні - малоновий діальдегід (МДА) і третинні продукти перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) - шіффово підстави. Процеси ПОЛ протікають у всіх клітинах, однак найбільш потужним генератором вільних радикалів служать лейкоцити і тромбоцити, а також гепатоцити [3].
Фізіологічна роль вільних радикалів досить велика. Велика частина вільних радикалів генеруються фагоцитами, Т-лімфоцитами при запальних реакціях і виконують захисну роль, лізіруя патогенні мікроорганізми, мутував (ракові) клітини. Вільнорадикальні процеси лежать в основі синтезу циклічних і аліфатичних гідроперекисів, службовців інтермедіаторамі ферментативного синтезу простагландинів і лейкотрієнів. Найважливішу фізіологічну роль виконує генерований в ендотелії судин оксид азоту NO (ендотелій-залежний релаксуючий фактор), що забезпечує розслаблення гладкої мускулатури судинної стінки і регулює рівень артеріального тиску, коронарний і органний кровотік, а також запобігає агрегації тромбоцитів.
Самі по собі вільні радикали, перекису вкрай токсичні. Вони окислюють фосфоліпіди і білки клітинних мембран, порушуючи їх цілісність, інактивують клітинні і мембранні ферменти.
На противагу вільнорадикальним процесам в організмі існує антиоксидантів система, представлена в першу чергу системою антиоксидантних ферментів: супероксіддімутазой (СОД), що зв'язує активні форми кисню з утворенням перекису водню; каталазой, деструктуючих перекису в ліпідні гідропероксиди, глютатіонпероксидазу (ГПО), редуцирующей ліпідні гідропероксиди за рахунок окислення глютатиона, глютатіонредуктази, що відновлює глютатіон шляхом окислення НАДФН, останній відновлюється через цитохромними ланцюг і систему природних антиоксидантів - α-токоферол, аскорбінова кислота, флавоноїди.
Таким чином, про- і антиоксидантна системи знаходяться в стані динамічної рівноваги, що підтримується певною організацією плазмових і клітинних ліпідів, динамічною системою обміну мембранних фосфоліпідів і холестерину, що визначають вихідний рівень жорсткості і окислюваність клітинних мембран.
Надмірна активація вільнорадикальних процесів тягне за собою цілий каскад негативних реакцій і патологічних процесів, що лежать в основі ряду захворювань. Серед найбільш вивчених на сьогоднішній день вільнорадикальних патологій є атеросклероз, ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертонія, у розвитку яких велике значення набуває неконтрольована генерація пероксидов. Вихідна активація вільнорадикальних процесів при атеросклерозі обумовлена зниженням активності природних антиоксидантних ферментів і дефіцитом природних антиоксидантів, а також наявністю дисліпідемії, при якій містяться у високій концентрації в крові атерогенних ліпіди служать легким субстратом для перекисного окислення.
Велика роль вільнорадикального окислення (СРО) в патогенезі нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда. Локальна активація СРО в зоні ішемії та накопичення продуктів деградації вільних радикалів стимулюють згортання крові, збільшують її в'язкість, підсилюють агрегацію і адгезію формених елементів крові. Висока концентрація пероксидів прискорює дегенерацію NO з утворенням пероксінітріта - вкрай цитотоксичного з'єднання: О2 - + NO про -> ОNOO -. Прискорений розпад ендотеліального NO стимулює ангіоспазм, а окислення екзогенного NO, що утворюється в результаті метаболізму споживаних хворим нитропрепаратов, зменшує їх терапевтичну ефективність. Крім того, вільні радикали модифікують ендотеліальні NO-рецептори, зменшуючи їх чутливість, а також безпосередньо шкідливу дію на кардіоміоцити. Зазначені процеси посилюють ішемію, надають аритмогенного ефект, сприяють поширенню зони некрозу і пошкодження.
Активація вільнорадикальних процесів при артеріальній гіпертензії веде до зменшення синтезу ендогенного NO, пов'язує NO при реакції ліпідними радикалами, тим самим знижує ендотелій-залежну вазодилатацію, зменшує ефективність багатьох класів гіпотензивних препаратів, так як вони реалізують свою фармакологічну активність через систему ендогенного NO.
Одна з популярних в даний час гіпотез старіння заснована на положенні про накопичення клітинних ушкоджень, викликаних впливом вільних радикалів, що побічно підтверджується згасанням активності антиоксидантної системи організму з віком.
Як показали клініко-експериментальні дослідження, проведені за останні 10 років в цій галузі, корекція прооксидантно порушень в проантиоксидантний системі при атеросклерозі, різних формах ішемічної хвороби серця, артеріальної гіпертонії значно покращує клінічний перебіг нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда, артеріальної гіпертензії, зменшує прогресування атеросклерозу.
Основною групою препаратів, здатної протистояти оксидативного стресу, є антиоксидантні засоби, инактивирующие вільні радикали і перешкоджають їх утворенню, які беруть участь у відновленні антиоксидантів, або препарати, що володіють опосередкованої антиоксидантну активність. Останні безпосередньо не є антиоксидантами, але здатні або активувати антиоксидантну систему, або підвищувати ефективність природних антиоксидантів, або перешкоджати окисленню потенційних субстратів.
Як зазначалося вище, система антиоксидантного захисту має кілька «ешелонів оборони» і включає цілий комплекс ферментативних систем і природних сполук, що дозволяють утилізувати вільні радикали, запобігши їх негативний вплив на організм. Однак терапевтичне використання таких з'єднань на практиці для лікування пацієнтів в багатьох випадках неможливо або через їхню нестійкості, або через те, що вони не засвоюються організмом. Крім того, деякі антиоксиданти ідеально ефективні в біохімічному плані як утилізатори пероксидов в експериментах in vitro, але при парентеральному або пероральному застосуванні викликають серйозні побічні ефекти, що виключають їх застосування в клінічній практиці.
Недостатня популярність антиоксидантних засобів та відсутність традицій їх широкого застосування в практичній медицині зумовлені низкою причин: недостатньою вивченістю цього питання, складністю адекватної оцінки стану параметрів перекисного окислення в організмі, відсутністю ефективних медикаментозних засобів, що володіють антиоксидантною активністю і здатних швидко зменшити наслідки оксидативного стресу.
На жаль, в даний час не існує загальноприйнятої класифікації антиоксидантних препаратів. Як правило, антиоксиданти поділяють на природні і синтетичні. До природних антиоксидантів відносяться α-токоферол (вітамін Е), β-каротин. Їх застосування зменшує ризик розвитку та прогресування атеросклерозу, кілька знижує високий рівень ліпопероксідов в крові хворих на хронічні форми ІХС, артеріальної гіпертонії. Однак для досягнення ефекту їх застосування повинно бути досить довгим (місяці), в зв'язку з чим зазначені кошти становлять інтерес тільки в якості профілактичних препаратів.
Певними антиоксидантними властивостями володіє аскорбінова кислота. Вона здатна відновлювати окислені α-токоферольние радикали, повертаючи α-токоферолу його антиоксидантні властивості, а також безпосередньо пов'язувати супероксідіони і активні радикали. Однак її антиоксидантна активність невелика і проявляється лише в малих концентраціях. У високих концентраціях вона виступає як прооксидант. Зазначені властивості аскорбінової кислоти дозволяють використовувати її переважно як профілактичний засіб.
До іншим природним антиоксидантним сполук відносяться флавоноїди, у великій кількості містяться в виноградних кісточках, ягодах чорниці, листі гінкго білоба, сухому червоному вині. Флавоноїди гальмують вільнорадикальні процеси на рівні ініціації, взаємодіючи з активними радикалами. Однак в даний час доведено їхню ефективність тільки in vitro, переконливих даних про домінуючою антиоксидантної активності флавоноїдів in vivo поки не отримано.
Певну антиоксидантну активність мають SH-містять амінокислоти (цистеїн, цистин, метіонін), при цьому SH-групи виступають як конкуруючі з іншими субстратами об'єкти окислення, що не дають вільних радикалів і фактично гасять ланцюгову реакцію вільнорадикального окислення. SH-містять сполуки здатні пролонгувати тривалість «життя» молекули NO. Однак терапевтичне застосування з'єднань, що містять SH-групи (глютатіон, тіолове кислота, N-ацетилцистеїн), обмежується через невисоку їх проникності через цитоплазматичні мембрани, де вони можуть бути захисниками від внутрішньоклітинного оксидативного стресу, а також через здатність активувати перекісні реакції в позаклітинному середовищі.
Помірної антиоксидантну активність мають жіночі статеві гормони (естрадіол, естрагон, естріол), ніж, ймовірно, обумовлена Непоширеність атеросклерозу у жінок в дітородному віці. Описана опосередкована антиоксидантна активність у мелатоніну. Однак клінічне застосування гормональних засобів в якості антиоксидантів є досить проблематичним.
В останні роки робляться небезуспішні спроби клінічного використання коензиму Q (убихинона) - одного з найпоширеніших сполук в клітинах бактерій і тварин, схожого за хімічною структурою з α-токоферолом. Однак можливості, якими володіє коензим Q, і доцільність його застосування служать в даний час предметом вивчення.
Великий інтерес представляють в клінічному плані синтетичні антиоксиданти або препарати, що володіють антиоксидантною активністю. Найбільшою ефективністю, відсутністю токсичності і мінімальними побічними ефектами характеризуються похідні 3-оксіпірідіна - Емоксипін, Мексикор. Емоксипину є, мабуть, одним з перших синтетичних антиоксидантних засобів, які увійшли в широку клінічну практику. Досвід застосування розчину емоксипину у хворих з гострим інфарктом міокарда на тлі традиційної терапії показав, що препарат істотно поліпшував клінічний перебіг хвороби, знижував частоту фатальних ускладнень, збільшував виживаність хворих в гострий і підгострий період інфаркту.
Мексикор, подібний до емоксипину за механізмами дії, має значно більшу антиоксидантну активність, випускається в дозволеної до клінічного застосування капсулированной (для перорального прийому) і водорозчинній ін'єкційної формі для парентерального введення. Це дозволяє використовувати препарат в будь-яких фазах інфаркту і при нестабільній стенокардії, а також зберегти спадкоємність терапії, переходячи з ін'єкційних форм (на гострій стадії хвороби) на капсульованих форму (в наступний підгострий період або період стабілізації).
Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження Мексикор у хворих з нестабільною стенокардією показало, що пероральне застосування препарату в дозі 6 мг / кг / сут на тлі комплексної традиційної терапії антикоагулянтами, антиагрегантами та антиангінальними засобами, в порівнянні з контрольною групою, значно прискорювало стабілізацію стенокардії, знижувало частоту і тривалість періодів ішемії, а також сумарний інтеграл добового зміщення сегмента ST (рисунок 1) і, крім того, скорочувало частоту шлуночкових порушень рит а за результатами холтерівського моніторування. Зазначені зміни супроводжувалися швидкою нормалізацією концентрації продуктів перекисного окислення ліпідів в крові.
Малюнок 1. Зміни інтеграла зміщення ST і відносини больових / безбольової періодів ішемії у хворих нестабільною стенокардією на фоні терапії Мексикор.