Бета-блокатори в лікуванні серцевої недостатності, обумовленої клапанними пороками серця
Досягнення в лікуванні серцевої недостатності (СН) є одними з найважливіших досягнень останніх десятиліть в області кардіології. Сучасні підходи до лікування СН у першу чергу базуються на корекції нейрогуморальних факторів, які сприяють її прогресуванню [1]. Перш за все, мова йде про обмеження активності симпатоадреналової і ренін-ангіотензинової систем - ключових ланок у розвитку СН. Блокада останньої досягається за допомогою інгібіторів АПФ і антагоністів альдостерону. Ефективність цих препаратів переконливо доведена в багатоцентрових дослідженнях. Інгібітори АПФ значно зменшують смертність при серцевій недостатності будь-якої тяжкості [2]. Вони ефективні і при систолічної дисфункції, навіть якщо ще немає клінічних симптомів СН [3]. Здатність антагоністів альдостерону зменшувати смертність при СН доведена в двох великих дослідженнях [4, 5], і в даний час вони рекомендуються до застосування у хворих з важкою СН (ІІІ-IV функціональний клас) і у пацієнтів після інфаркту міокарда з проявами СН [1] .
Проте ера широкого застосування бета-блокаторів у хворих СН почалася після проведення декількох великих багатоцентрових досліджень (CIBIS II, MERIT-HF, COPERNICUS), які переконливо довели здатність цих препаратів значно покращувати протягом СН і збільшувати тривалість життя пацієнтів [6-8].
Нове розуміння ролі бета-блокаторів при СН принесли дослідження SENIORS, яке продемонструвало, що бета-блокатори можуть бути ефективними у осіб похилого віку та з СН без істотних порушень систолічної функції лівого шлуночка [9], і CIBIS III, за результатами якого було встановлено, що лікування СН можна починати не тільки з інгібіторів АПФ, але і з бета-блокаторів [10].
Чи всі бета-блоктори однаково ефективні в лікуванні СН? Відповідь на це питання дало дослідження BEST, в якому буціндолол не продемонстрував позитивного впливу на прогноз у хворих СН [11]. Результати порівняльного дослідження COMET підтвердили тезу про неоднорідності групи бета-блокаторів з точки зору впливу на прогноз при СН. В даному дослідженні карведилол виявився більш ефективним, ніж метопрололу тартрат [12].
Взагалі карведилол привертає особливу увагу в лікуванні СН. Препарат має набір унікальних властивостей. Він значно обмежує негативний вплив симпатичної стимуляції на серце шляхом блокади як β1 -. так β2-адренорецепторів. Крім того, препарат блокує альфа-адренорецептори, приводячи до вазодилатації, зниження периферичного опору і посленагрузки на лівий шлуночок. Антиоксидантні властивості, властиві карведилолу, можуть впливати на процеси ремоделювання за рахунок зменшення проліферації і апоптозу. Ефективність карведилола доведена в багатьох дослідженнях [8, 13-16], які продемонстрували виражене зниження серцево-судинної смертності, частоти раптової смерті, уповільнення прогресування, зменшення симптомів і поліпшення функціонального класу СН.
Отже, можна стверджувати, що існує відмінність між окремими бета-блокаторами щодо поліпшення прогнозу у хворих СН. Ця відмінність зафіксовано і в рекомендаціях Європейського товариства кардіологів щодо лікування СН [1]. Згідно з цими рекомендаціями лише карведилол, бісопролол, метопрололу сукцинат і небіволол рекомендуються до застосування у хворих СН.
Це питання набуває особливої важливості у зв'язку з тим, що останнім часом збільшується кількість хворих старших вікових груп з формуванням дегенеративних вад. У вітчизняних умовах ще має місце і вимушена необхідність медикаментозного лікування хворих, яким з різних причин не може бути проведено хірургічне втручання.
На жаль, медикаментозне лікування пацієнтів з СН на основі вад детально не розроблено. Це обумовлено рядом причин, а саме:
- дещо меншою кількістю вад у структурі СН у порівнянні з іншими причинами;
- неоднорідністю групи хворих з пороками.
Якщо гемодинамічні наслідки систолічної дисфункції лівого шлуночка істотно не відрізняються у хворих з різною етіологією СН і, відповідно, принципи лікування є досить схожими, то у хворих з пороками спектр гемодинамічних порушень настільки широкий, що неможливо дати загальні рекомендації. Більш того, навіть у одного пацієнта з комбінованим пороком іноді буває важко врахувати всі особливості гемодинаміки. Наявність ураження двох клапанів ще більше ускладнює цю задачу.
Ще одним фактором, який обмежує можливості вивчення медикаментозної терапії хворих з пороками, є хірургічне лікування. Таке лікування дозволяє кардинально вплинути на хід СН, часто приводячи до значної регресії геодинамічних порушень. На жаль, в Україні з різних причин можливості хірургічного лікування використовуються далеко не повною мірою. Тому у частини хворих СН виникають питання, з якими рідко стикаються лікарі інших країн і які навіть не розглядаються в західній літературі. Йдеться перш за все про лікування важкої СН при різних клапанних поразках.
Таким чином, виникає питання, чи можна переносити рекомендації щодо лікування СН, обумовленої систолічною дисфункцією, на лікування СН, яка виникла у хворого з пороком? Чи можемо ми рекомендувати призначення інгібіторів АПФ, бета-блокаторів інших препаратів? З огляду на принципові відмінності в стані внутрішньосерцевоїгемодинаміки, цього робити не можна. З іншого боку, зниження серцевого викиду призводить до односпрямованим нейрогуморальним порушень з активацією ренінангіотензинової і сімпатоадреноловой систем. Тому з теоретичної точки зору, наприклад, застосування бета-блокаторів може бути виправданим у багатьох хворих з вадами.
На жаль, доказова база медикаментозної терапії СН, обумовленої пороками серця, досить невелика. Тому рекомендації щодо застосування того чи іншого препарату грунтуються в першу чергу на теоретичному розумінні гемодинамічних порушень і результати невеликих досліджень.
З теоретичної точки зору найбільш обгрунтованим є застосування бета-блокаторів у хворих з мітральним стенозом. Оскільки в основі гемодинамічних порушень лежить обмеження проходження крові через ліве атріовентрикулярному отвір в діастолу, вкорочення діастоли може значно обмежити кровонаповнення лівого шлуночка. Тому хворі з мітральнимстенозом погано переносять тахікардію, особливо при фібриляції передсердь. Бета-блокатори, зменшуючи частоту серцевих скорочень, можуть значно поліпшити гемодинаміку за рахунок якісного наповнення лівого шлуночка. При цьому їх негативну інотропну дію не має принципового значення, оскільки порушення систолічної функції лівого шлуночка виникає лише на пізній стадії захворювання.
У хворих з недостатністю мітрального клапана ситуація визначається ступенем регургітації і станом лівого шлуночка. На сьогоднішній день не існує доказів, що будь-який медикаментозне лікування може зменшити ризик розвитку СН при недостатності мітрального клапана. Однак після появи симптомів серцевої недостатності рекомендується лікувати її із застосуванням «класичних» препаратів, зокрема інгібіторів АПФ і бета-блокаторів [17]. Особливо важлива роль останніх у хворих з типовим ускладненням пороку - ФП. Бета-блокатори здатні контролювати частоту серцевих скорочень при фібриляції передсердь як в спокої, так і при навантаженнях, покращуючи таким чином стан пацієнта.
Аортальний стеноз супроводжується розвитком гіпертрофії лівого шлуночка. Оскільки в останні роки переважають пацієнти з аортальним стенозом внаслідок КАЛЬЦИНУЮЧА хвороби клапанів, у багатьох випадках порок асоціюється з ішемічною хворобою серця. Таке об'єднання виправдовує призначення бета-блокаторів [17]. Теоретично бета-блокатори мають ще одну перевагу: вони здатні зменшувати ризик порушень ритму, особливо у хворих з гіпертрофією лівого шлуночка. Втім, при важкому аортальному стенозі рекомендується утриматися від застосування бета-блокаторів [17].
При аортальнийнедостатності застосування бета-блокаторів не виправдано у більшості пацієнтів. Зменшення ЧСС призводить до збільшення кількості крові, яка повертається до лівого шлуночка в діастолу. Особливо чутливі до такої дії хворі з тяжкою недостатністю аортального клапана. Взагалі медикаментозне лікування хворого з недостатністю аортального клапана полягає в призначенні артеріолярное або змішаних вазодилататорів, які зменшують постнавантаження на лівий шлуночок і збільшують серцевий викид при недостатності аортального клапана [18]. Якщо ж виникає необхідність призначення бета-блокаторів у таких хворих, перевагу слід надавати препаратам з вазоділатірущімі властивостями. Оптимальним препаратом з цієї точки зору є карведилол. Його вазодилатуючу дія може поліпшити серцевий викид і запобігти погіршенню гемодинаміки.
Таким чином, роль бета-блокаторів у лікуванні СН, обумовленої клапанними пороками, на сьогоднішній день остаточно не з'ясована. Чи не вирішено багато питань не тільки ефективності, а й безпеки цих препаратів при вадах. Нами було проведено дослідження карведилолу (препарат Корвазан, виробництво Корпорації «Артеріум», Україна) у 26 хворих (14 чоловіків, 12 жінок) з СН, обумовленою недостатністю клапанів. Середній вік хворих становив 51,6 ± 12,9 року. У 10 (38,5%) хворих діагностовано СН ІІ функціонального класу, у 16 (61,5%) - ІІІ функціонального класу за класифікацією NYHA.
У 20 хворих в основі СН лежали ревматичні пороки серця, у 6 - кальцинуюча хвороба клапанів серця. У 8 був діагностований митрально-аортальний порок, у 5 - комбінований мітральний порок, у 4 - аортальнийстеноз, у 3 - мітральний стеноз, у 3 - недостатність мітрального клапана, у 3 - комбінований аортальний порок з переважанням стенозу. У 11 пацієнтів була виявлена постійна форма фібриляції передсердь.
Корвазан призначався після стабілізації стану з допомогою інгібіторів АПФ, дигоксину і, в разі потреби, діуретиків. Лікування починалося відповідно до рекомендацій двічі на добу в початкових дозах 3,125-6,25 мг. Вибір початкової дози визначався станом гемодинаміки і частоти серцевих скорочень, рівнем артеріального тиску. У двох хворих з супутньою артеріальною гіпертензією початкова доза склала 12,5 мг двічі на добу. Доза поступово підвищувалася до 50 мг / добу відповідно до загальноприйнятої методиці нарощення дози бета-блокаторів при СН [20]. Середня доза карведилолу становила 16,7 ± 12,4 мг на добу.
Оцінка клініко-гемодинамічних параметрів проводилася через 3 місяці лікування.
При застосуванні карведилолу ЧСС істотно знижувалася - з 92,3 ± 16,3 до 79,6 ± 14,9 уд. / Хв. При цьому зниження було приблизно однаковим у хворих з синусовим ритмом і фібриляцією передсердь. Також знизилося систолічний АТ - з 132,3 ± 18,2 до 124,9 ± 17,2 мм рт.ст. (p <0,01), и зарегистрирована тенденция к снижению диастолического АД — с 84,6 ± 18,3 до 79,9 ± 18,0 (p> 0,05).
Основні гемодинамічні показники достовірно не змінилися. Було виявлено незначне зменшення кінцево-діастолічного об'єму (КДО) з 162,1 ± 56,6 до 159,2 ± 57,1 мл (p> 0,05) і тенденція до зростання фракції викиду (з 49,6 ± 13,4 до 54,5 ± 15,7% (p> 0,05)). Відсутність значних змін в гемодинамічних параметрах найбільш ймовірно пов'язано з тим, що в дослідження були включені пацієнти з принципово різними механізмами серцевої недостатності. Так, у хворих з мітральнимстенозом (ізольованим в складі комбінованого мітрального пороку) спостерігалося деяке збільшення КДО, ймовірно, за рахунок подовження діастоли, і поліпшення наповнення лівого шлуночка. У хворих з митрально-аортальним вадами КДО знизився. Така відмінність обумовлена принципово різними гемодинамічними умовами, в яких працює лівий шлуночок, і, відповідно, різними шляхами його ремоделювання.
На наш погляд, цікавою є чітка тенденція до зменшення порожнини правого шлуночка з 28,8 ± 4,1 до 26,3 ± 3,6 мм (р = 0,06). Ймовірно, така динаміка свідчить про зменшення вторинної легеневої гіпертензії, яка часто є проявом важкої СН. Такий результат може бути наслідком поліпшення гемодинаміки і, відповідно, зменшення тиску в малому колі. Підтвердженням цієї тези є зареєстрована тенденція до зменшення розмірів лівого передсердя - з 50,5 ± 7,2 до 47,1 ± 6,5 мм. Отже, оскільки ремоделирование лівого шлуночка при різних варіантах вад відбувається по-різному, зменшення розмірів правого шлуночка і лівого передсердя можуть служити інтегральним показником, який відображає загальне поліпшення гемодинаміки у хворих з різними вадами.
Важливим аспектом було поліпшення стану пацієнтів. З 16 хворих з ІІІ функціональним класом СН через 3 місяці прийому препарату у 8 пацієнтів (50%) відзначалося поліпшення симптомів СН до ІІ класу. В одному випадку було зареєстроване збільшення функціонального класу СН (з ІІ до ІІІ). Загалом середній показник функціонального класу достовірно знизився з 2,62 ± 0,49 до 2,38 ± 0,48 (р = 0,031). Карведилол був скасований у однієї пацієнтки (3,9%) через надмірне зниження артеріального тиску. Ознаки погіршення СН (посилення задишки і збільшення набряків) реєструвалися ще у двох хворих з ІІІ ФК, однак збільшення дози діуретиків дало можливість стабілізувати їх стан.
Таким чином, на невеликій групі хворих із серцевою недостатністю на основі клапанних вад продемонстровано, що застосування Корвазану супроводжується зменшенням симптоматики, тенденцією до поліпшення окремих гемодинамічних показників і взагалі добре переноситься лікування. Для вивчення можливості застосування бета-блокаторів у хворих з вадами серця необхідні додаткові дослідження.