"ЦИКЛ ЛЕКЦІЙ З ДИТЯЧОЇ ОНКОЛОГІЇ"
Саркоми м'яких ТКАНЕЙ (СМТ)
М'якотканні саркоми - гетерогенна група злоякісних пухлин, що мають загальний джерело-мезенхімальних тканину. У дітей СМТ складають 4-8% усіх злоякісних пухлин. Щорічно реєструється 5-9 випадків мягкотканних сарком на 1000000 дитячого населення.
Локалізація СМТ дуже різноманітна - вони можуть вражати кінцівки, тулуб, внутрішні органи і т.д. Приблизний розподіл частоти виникнення СМТ в організмі дитини таке: 37% - нижні кінцівки, 15% - верхні кінцівки, 14% - інтраабдомінальні внеорганние пухлини, 13% - внутрішні органи, 9% - тулуб, 5% - голова і шия, 5% - грудна клітка, 2% - інші. Настільки різноманітна локалізація пояснюється ембріональним розвитком людського організму.
Мезенхимальная тканину складається з зірчастих клітин, що утворюють мережу або губчасту масу різного ступеня щільності практично у всіх органах і тканинах. Вона походить з мезодерми - середнього зародкового листка, який залишається після відокремлення ендодерми в складі верхнього краю бластодіска. Розростаючись на всі боки мезодерма частково сегментируется на соміти (дорзальний відділ) і Спланхнотоми (вентральний несегментированний відділ). Соміти і Спланхнотоми пов'язані між собою сегментними ніжками - нефротома. В подальшому розвитку соміти диференціюються на дерматом (Дорз-латеральний відділ), миотом (середній відділ) і склеротом (медіовентральний ділянку). З нефротома надалі утворюється епітелій ниркових канальців. З спланхнотома - мезотелий серозних оболонок, епітеліальні частини насінників, яєчників, Фаллопієвих труб, одношаровий епітелій матки. З міотомів - вся поперечно-смугаста мускулатура. Мезенхима всіх відділів мезодерми формує всі різновиди сполучної тканини-кісткову і хрящову тканини, гладку мускулатуру судин і внутрішніх органів, ендотелій судин. Таким чином, в тілі людини немає органу, де б була відсутня мезенхимальная тканину, і тому злоякісна пухлина мезенхімального походження може розвинутися в будь-якому органі.
Як і всі солідні пухлини дитячого віку СМТ мають 3 типи основних генетичних поломок, які допомагають в діагностиці і несуть інформацію про прогноз.
Транслокації - місце поломки нерідко високоспецифічно для конкретного виду пухлини. Наприклад: транслокація t (2; 13) (q35; q14) визначається більш ніж у 1/3 рабдоміосарком альвеолярного типу, що вражають підлітків. Для цих пухлин характерно раннє метастазування і вкрай несприятливий прогноз.
Приріст генетичного матеріалу - як варіант такого типу порушення -поява так званої гомогенно забарвленої області - (HSR) - загального механізму онкогенної активації. Він асоціюється з найбільш агресивним перебігом захворювання.
Порушення великого обсягу генетичного матеріалу за допомогою специфічної хромосомної зв'язки, що, в кінцевому підсумку, може пошкодити ген супресії пухлини. Наприклад, делеция плеча хромосоми 1 часто виявляється при різних солідних пухлинах, вона визначає прогресивний клітинний ріст як частина багатоступінчастого процесу онкогенеза.
Найбільш часті генетичні поломки, які виявляються при СМТ, наведені в таблиці 15-1.
Клінічна картина при СМТ залежить від локалізації первинного вогнища, швидкості росту і ступеня поширення. Деякі клінічні та біологічні риси найбільш часто зустрічаються СМТ відображені в таблиці 15-2.
Найбільш часто зустрічаються симптоми це - збільшення обсягу тканин і болю. У маленьких дітей клініка ураження орбіти може симулювати етмоїдит (періорбітальний набряк, птоз). Поразка середнього вуха проявляється больовим синдромом і виділеннями з зовнішнього слухового проходу з клінікою хронічного середнього отиту. Пухлини носоглотки діагностуються при порушенні прохідності повітроносних шляхів, можлива обструкція ВДП, дисфагія, носові кровотечі. При параменінгеальних локалізаціях СМТ (пухлини порожнини носа, параназальних синусів, носоглотки і середнього вуха) процес може поширитися в задню черепну ямку і в 35% випадків бути причиною парезів черепно-мозкових нервів, позитивних менінгеальних знаків і явищ компресії головного мозку.
Пухлини кінцівок часто безболісні. СМТ тулуба у дітей діагностуються при збільшенні обсягу і хворобливості м'яких тканин, часто після травми і помилково трактуються як гематоми.
Урогенітальні локалізації СМТ маніфестують дизурическими розладами, гематурією і повторними інфекціями сечостатевого тракту, приводячи в кінцевому підсумку до обструкції прямої кишки і сечовивідних шляхів у нижніх відділах. Паратестікулярние ураження проявляються увелічесніе розмірів мошонки.
Вагінальні і маткові локалізації СМТ починаються з кров'яних виділень з піхви і, на жаль, діагностуються вже при досить великому обсязі пухлини в вигляді гроздьевідних маси вибухає з піхви.
Прогностичну значимість при СМТ мають гістологічний варіант, розмір первинної пухлини (менш або більше 5 см), поширеність її (отношненіе до сусідніх органів і тканин), і, отже, резектабельность, а також ступінь залучення лімфовузлів і наявність метастазів.
Для встановлення ступеня поширення пухлинного процесу в комплекс первинного обстеження при СМТ включаються:
1. КТ або МРТ вогнища з вимірюванням трьох розмірів пухлини (в разі поразки кінцівки -МРТ з гадолініумом);
2. рентгенографія і КТ легенів;
3. УЗД черевної порожнини та заочеревинного простору;
4. остеосцінтіграфія;
5. трепанбиопсия або аспіраційна біопсія кісткового мозку;
6. При наявності спеціальних показань:
а) при параменінгеальних ураженнях - дослідження ліквору
б) при ураженні грудної клітини - функція зовнішнього дихання.
Існує кілька систем стадіювання СМТ. Для всіх з них головним прогностичним ознакою є місцеве поширення пухлини, тобто її розмір і зв'язок з сусідніми тканинами. Досить поширена міжнародна система стадіювання ТNМ.
Cтадіруется пухлина за цими трьома ознаками до початку терапії, а в разі операції ще раз, по операційним даними
(Т - пухлина, N - стан регіонарних лімфатичних вузлів, М - наявність віддалених метастазів -МТС).
Т1 - пухлина обмежена органом або тканиною органу:
1а - пухлина менше 5 см в найбільшому вимірі;
1б - більше 5 см.
Т2 - пухлина вражає один або більше суміжних органу або тканини:
2а - розмір пухлини менше 5 см;
2б - розмір пухлини більше 5 см.
Тх - мінімальні ознаки первинної пухлини неможливо оцінити (тоді як є ураження лімфовузлів або метастази):
N0 - немає ознак ураження лімфовузлів.
N1 - є ознаки ураження регіонарних лімфовузлів.
Nх - оцінити залучення лімффоузлов не представляється можливим.
М0 - МТС немає.
М1 - наявність віддалених МТС.
Мх - немає даних.
рТ0 - відсутність пухлинних клітин в біопсійного матеріалі.
Рт1 - пухлина обмежена органом або тканиною органу, повністю вилучена, край резекції вільний від пухлини.
Рт2 - інвазія пухлини за межі органа або тканини, видалена повністю, край резекції вільний від пухлини
рТ3 - інвазія пухлини за край органу або тканини, видалення неповне.
РТХ - поширення не оцінити
Аналогічно оцінюється стан лімфовузлів і МТС. Необхідно також реєструвати ступінь злоякісності пухлини (G -grade: 1, 2 і 3), яка оцінюється за сукупністю оцінки таких морфологічних параметрів як ступінь диференціювання, мітотична активність, клітинний поліморфізм і наявність некрозів. У дитячій клінічній практиці зручніше користуватися європейською системою стадіювання SIOP (Табл.15-3).
Для прогнозу вкрай важлива не тільки стадія захворювання, але і гістологічний варіант СМТ. Розрізняють такі гістологічні варіанти (Табл.15-4).
Комплекс лікувальних заходів залежить в першу чергу від гістологічного типу пухлини і стадії процесу. У лікувальну програму всіх СМТ обов'язково має входити оперативне лікування (по можливості, радикальне) і локальна променева терапія (ЛТ) в високих дозах (45-55 Гр), а при ряді СМТ показана хіміотерапія (ХТ).
У лікуванні СМТ, чутливих до ХТ використовуються вікрістін, ифосфамид, дактіноміцін, Адрибластин, карбоплатин. У цієї групи пухлин застосовується передопераційна хіміотерапія, в результаті чого розміри пухлини значно зменшуються і стає можливою радикальна операція без великого пошкодження навколишніх тканин, а в ряді випадків високої чутливості пухлини ХТ здатна повністю знищити злоякісні клітини. В післяопераційному періоді застосовується ЛТ в високих дозах (44-45 Гр) і триває ХТ. Тривалість лікування залежить від стадії захворювання і коливається від 4-5 міс до 10-12мес. Для пухлин, слабо чутливих до ХТ, головна роль в лікуванні належить оперативному методу.
При 4 стадії захворювання в зв'язку з незадовільними результатами лікування показана мегадозной ХТ з подальшою трансплантацією аутологичного кісткового мозку або периферичних стовбурових клітин.
Найчастіша саркома м'яких тканин у дітей - це рабдоміосаркома, яка складає більше половини всіх СМТ у дітей.
РМС - пухлина, яка виникає в будь-якій частині організму, де розташована поперечно-смугаста мускулатура. Щорічна захворюваність РМС - 4-7 дітей на 1 мільйон дитячого населення. Хлопчики хворіють частіше, співвідношення по підлозі 1,7: 1. Частота діагностики РМС має два вікових піки -ранній (близько 2 років) і пізній (15-19лет), що відображає наявність двох біологічних різновидів РМС.
Ранній пік, коли переважно діагностуються пухлини бластомний типу (ембріональна РМС), відповідає віку діагностики всіх класичних ембріональних пухлин, таких як нейробластома, гепатобластома і пухлина Вілмса.
Пізній, коли діагностуються власне РМС (саркомний тип), збігається з піком діагностики остеогенних саркоми і фібросаркоми.
РМС виникає з ембріональних попередників поперечно-смугастої м'язової тканини. Локалізація рабдоміоідних пухлин часто свідчить про пошкодження розвитку органу на внутрішньоутробному етапі. У цих випадках в пухлині виявляються ділянки ембріональної тканини (в трикутнику сечового міхура - впровадження екто і мезодерми, в пухлинах голови і шеі- зяброві щілини).
За даними IRS групи приблизно у третини хворих з РМС є різні вроджені аномалії: порушення розвитку сечостатевого тракту - в 8,7% випадків, вроджені ураження ЦНС - 8%, вади ШКТ -5,2%, патологія ССС-4,3%. З порушень розвитку при РМС описані: додаткова селезінка, скелетно-м'язові аномалії, гемігіпертрофіі. Описано ряд синдромів, при яких РМС зустрічаються набагато частіше ніж в популяції в цілому: це синдроми Wiedemann? - Bechwith, Rechlinhausen, Rubinstein - Тaуbi і Gorlino.
Не виявлено впливу факторів зовнішнього середовища на частоту виникнення РМС, але роль спадкового чинника виключити не можна. Так, РМС, як і інші види СМТ зустрічаються в сім'ях, які схильні до розвитку злоякісних пухлин, таких як, рак молочної залози, остеогенна саркома, меланома, адрено-кортикальна карцинома, пухлини мозку, можливо, ОЛ. Злоякісні новоутворення в цих випадках характеризуються раннім виникненням первинної пухлини, прогностично несприятливим перебігом і високою ймовірністю розвитку вторинних пухлин.
При макроскопічному дослідженні для РМС дуже характерна наявність великих полів некрозу і крововиливів.
Мікроскопічна картина характеризується наявністю рабдоміобластов - клітин примітивної мускулатури з еозинофільної цитоплазмою, поперечними і поздовжніми миофибриллами. У цитоплазмі можуть зустрічатися гранули глікогену. Усередині однієї пухлини рабдоміобласти можуть бути морфологічно різноманітні: круглі, веретеноподібні, веретеноподібно-сітчасті, клітини-пуголовки, багатоядерні гігантські клітини.
Гістологічно розрізняють три групи РМС, які відрізняються за клінічним перебігом і прогнозом.
1.Ембріональний тип:
-ботріоідние;
-неботріоідний.
Ембріональний тип - (50-60% випадків) характеризується великим числом великих еозинофільних міобластів і безліччю примітивних круглих і веретеноподібних клітин зі слабкою м'язової дифференцировкой. В цитоплазмі виявляються поперечно-смугасті структури. Цей тип частіше вражає область голови та шиї і сечостатевої тракт. Особливу підгрупу складають ботріоідние пухлини, названі так через своєрідного зростання, нагадує гроно винограду. Улюблені локалізації - порожнисті органи, такі як піхву, сечовий міхур, слуховий канал. Прогноз цих пухлин порівняно сприятливий.
Альвеолярний тип - (20%), характеризується псевдоальвеолярним зростанням і візуально нагадує легкі плода.Чаще цей тип зустрічається у підлітків, вражає кінцівки, тулуб, промежину. Має тенденцію до раннього метастазування (особливо в кістковий мозок) і є прогностично несприятливим.
Поширюватися РМС може як шляхом проростання в сусідні органи і тканини, так і метастазуючи по лімфатичних і венозних судинах. Найбільш часто зустрічаються метастази в регіонарні лімфовузли, легені, печінку, кістковий мозок, кістки і ЦНС.
Міжнародна класифікація виділяє три підгрупи РМС відповідно прогнозом.
1. Група з хорошим прогнозом - ботріоідние і лейоміоматозние форми
2. Проміжна група - все ембріональні форми
3. Група з поганим прогнозом - альвеолярний тип, включаючи особливу форму - солідний альвеолярний тип
У прогностичному плані більш сприятливі локалізовані пухлини орбіти, паратестікулярних областей, піхви і сечового міхура, тому що завдяки їх розташуванню можливо їх радикальне видалення. Найгірший прогноз - у РМС, розташованих в параменінгеальних областях, тобто в носоглотці, параназальних синусах, середньому вусі і на підставі черепа. Пухлини цих локалізацій зазвичай неможливо радикально видалити, з чим пов'язана висока частота місцевих рецидивів.
РМС відноситься до хіміочувствітельним пухлин, тому в її лікуванні використовується перед- і післяопераційні терапія, поряд з ЛТ. (Принципи терапії викладені вище).
В даний час існують три великі міжнародні кооперативні групи по лікуванню РМС (IRS, SIOP, AIEOP / ICG), які мають різні протоколи лікування хворих з РМС. Існуючі протоколи лікування відрізняються більш-менш частим застосуванням ЛТ, дозами опромінення, разлтчнимі режимами використання антрациклинов і тривалістю терапії. Більшість сучасних програм лікування забезпечують довготривалу виживаність хворих з РМС з локалізованою пухлиною в разі її радикального видалення на рівні 80%. При місцево поширеному процесі, якщо при використанні ХТ в поєднанні з ЛТ і операцією вдається досягти повної ремісії, 5-річна виживаність цих хворих становить близько 70% (за винятком параменінгеальной локалізації та альвеолярного гістологічного типу). При наявності метастазів довгострокова виживаність не перевищує 25%.