БІОСИНТЕЗ КАТЕХОЛАМІНІВ
Катехоламінові гормони - дофамін, норадреналін і адреналін - є 3,4-дігідроксіпроізводние фенілетіламіна. Вони синтезуються в хромафинних клітинах мозкового шару надниркових залоз. Свою назву ці клітини отримали тому, що містять гранули, які фарбуються під дією біхромату калію в червонокоричнева колір. Скупчення таких клітин виявлені також в серці, печінці, нирках, статевих залозах, адренергічних нейронах постгангліонарних симпатичних системи і в центральній нервовій системі.
Головний продукт мозкового шару надниркових залоз-адреналін. На частку цього з'єднання доводиться приблизно 80% всіх катехоламінів мозкового шару. Поза мозкової речовини адреналін не утворюється. На відміну від нього норадреналін, виявляється в органах, іннервіруемих симпатичними нервами, утворюється переважно in situ (
80% загальної кількості); інша частина норадреналіну також утворюється головним чином в закінченнях нервів і досягає своїх мішеней з кров'ю.
Перетворення тирозину в адреналін включає чотири послідовні етапи: 1) гидроксилирование кільця, 2) декарбоксилирование, 3) гидроксилирование бічного ланцюга і 4) N-метилювання. Шлях біосинтезу катехоламінів і беруть участь в ньому ферменти представлені на рис. 49.1 і 49.2.
Тирозин - гід роксілаза
Тирозин - безпосередній попередник катехоламінів, а тирозин-гідроксилази лімітує швидкість всього процесу біосинтезу катехоламінів. Цей фермент зустрічається як у вільному вигляді, так і в пов'язаної з субклітинному частинками формі. З тетрагідроптерідіном в якості кофактора він виконує оксідоредуктазную функцію, перетворюючи L-тирозин в L-дигідроксифенілаланін (-ДОФА). Існують різні шляхи регулювання тирозин-гідроксилази як швидкість - лімітує ферменту. Найбільш важливий з них полягає в інгібуванні катехоламинами за принципом зворотного зв'язку: катехоламіни конкурують з ферментом за птерідіновий кофактор, утворюючи з останніми шіффово підставу. Тирозин-гідроксилази, крім того, конкурентно пригнічується поруч похідних тирозину, в тому числі а-метілтірозіном. У деяких випадках це з'єднання використовують для блокади надлишкової продукції катехоламінів при феохромоцитомі, проте існують більш ефективні засоби, які мають при цьому менш вираженим побічним дією. З'єднання ще однієї групи пригнічують активність тирозин-гідроксилази, утворюючи комплекси з залізом і видаляючи таким шляхом наявний кофактор. Як приклад такого з'єднання можна привести а, -діпіріділ.
Катехоламіни не проникають через гематоенцефалічний бар'єр, і, отже, їх присутність в мозку має пояснюватися місцевим синтезом. При деяких захворюваннях центральної нервової системи, наприклад хвороби Паркінсона, спостерігаються порушення синтезу дофаміну саме в мозку. попередник дофаміну
Мал. 49.1. Біосинтез катехоламінів. ONMT- фенілетаноламін-И-метилтрансфераза. (Modified and reproduced, with permission, from Goldfien A. The adrenal medulla. In: Basic and Clinical Endocrinology, 2nd ed. Greenspan FS, Forsham PH [editors]. Appleton and Lange, 1986.)
ФА - легко долає гематоенцефалічний бар'єр і тому служить ефективним засобом лікування хвороби Паркінсона.
ДОФА-декарбоксилази
На відміну від тирозин-гідроксилази. виявленої лише в тканинах, здатних синтезувати катехоламіни, ДОФА-декарбоксилази присутній у всіх тканинах. Цьому розчинного ферменту потрібно пиридоксальфосфат для перетворення -ДОФа в -дігідроксіфенілетіламін (дофамін). Реакція конкурентно пригнічується сполуками, що нагадують -ДОФА, наприклад а-метил-ДОФА. Галоідзамешенние сполуки утворюють з -ДОФА шіффово підставу і також інгібують реакцію декарбоксилювання.
а-метил-ДОФА і інші споріднені сполуки, такі, як -гідроксітірамін (утворюється з тираміну), а-метілірозін і метарамінол, з успіхом використовуються для лікування деяких форм гіпертонії. Антигіпертензивна дія цих метаболітів обумовлено, мабуть, їх здатність стимулювати а-адренергічні рецептори (див. Нижче) кортікобульбарних системи в центральній нервовій системі, що призводить до зменшення активності периферичних симпатичних нервів і зниження артеріального тиску.
Дофамін-b-гідроксилази
Дофамін-b-гідроксилази (ДБГ) - оксидаза зі змішаною функцією, що каталізує перетворення дофаміну в норадреналін. ДБГ використовує аскорбат в якості донора електронів, а фумарат - як модулятора; в активному центрі ферменту міститься мідь. ДБГ клітин мозкового шару надниркових залоз локалізується, ймовірно, в секреторних гранулах. Таким чином, перетворення дофаміну в норадреналін відбувається в цих органелах. ДБГ вивільняється з клітин мозкового шару надниркових залоз і нервових закінчень разом з норадреналіном, але (на відміну від останнього) не береться зворотному захопленню нервовими закінченнями.
Фенілетаноламін-N-метилтрансфераза
Розчинна фермент фенілетаноламін - -метілтрансфераза (ФКМТ) каталізує -метілірованіе норадреналіну з утворенням адреналіну в адреналін-продукують клітинах мозкового шару надниркових залоз. Оскільки даний фермент розчинний, можна припустити, що перетворення норадреналіну в адреналін відбувається в цитоплазмі. Синтез ФИМТ стимулюється глюкокор-тікоіднимі гормонами, проникаючими в мозковий шар по внутрінадпочечніковой портальній системі. Ця система забезпечує в 100 разів більшу концентрацію стероїдів у мозковому шарі, ніж в системній артеріальній крові. Настільки висока їх концентрація в надниркових залозах, мабуть, необхідна для індукції