Вчені навчилися виліковувати хворих на рак за допомогою редагування ДНК
Навіщо потрібна генна терапія раку?
Підходи до лікування раку, які використовують сьогодні, ефективні на ранній стадії захворювання. Якщо хвороба виявляють рано, хіміотерапія і променева терапія допомагають вилікувати до 95% пацієнтів. Але при нинішній системі охорони здоров'я в Росії як мінімум 20% хворих на рак звертаються за допомогою на пізній стадії, коли ймовірність вижити - не більш 25-30%.
Для того, щоб виявляти рак на ранній стадії у всіх хворих, потрібно проводити регулярні скрининги населення на всі види онкології. Такого немає ніде в світі - це вкрай дорого і, в більшості випадків, безглуздо. «Онкомаркери [специфічні речовини, які виявляються в крові і / або сечі хворих на рак - прим. ред.] абсолютно ні про що не говорять: вони можуть бути підвищені у здорової людини і бути в нормі у хворого. Має сенс використовувати онкомаркери тільки для спостереження за динамікою пацієнта, який вже проходить лікування. Від мамографії, яку призначають всім жінкам після 35 для моніторингу раку грудей, іноді шкоди більше, ніж користі. Флюорографія виявить рак легенів тільки на пізній стадії, коли зробити вже майже нічого не можна. А при повній МРТ всього тіла майже у кожної людини можна знайти «щось, схоже на рак», що спричинить за собою ще ряд дорогих, часто хворобливих і абсолютно непотрібних обстежень », - говорить виконавчий директор Фонду профілактики раку Ілля Фомінцев.
Другий варіант - розробити методи лікування, які будуть ефективні навіть на пізніх стадіях розвитку хвороби. Найбільш популярне сьогодні засіб -хіміотерапія - в запущених випадках працює погано. Наприклад, при лікуванні останньої, четвертої стадії раку шлунка виживаність протягом п'яти років становить 15-20% (тобто через п'ять років помруть від 75 до 80% хворих, які пройшли терапію), раку яєчників - не більше 5%. І для того, щоб отримати цей шанс на одужання, потрібно пройти багато курсів хіміотерапії, яка виснажує організм: використовувані препарати разом із злоякісними вбивають і здорові клітини.
До того ж, у багатьох випадках виробляється резистентність - клітини пухлини адаптуються і більше не реагують на речовини, що використовуються для хіміотерапії.
Дітям, які, як Лейла, захворіли на лейкоз, традиційні методи лікування допоможуть одужати в 90% випадків. У менш щасливих 10% трапляється рецидив - після нього часто розвивається резистентність до «хімії», шанси вижити вже не більше 30%. Цих та багатьох інших людей, на яких не діють звичні методи, може врятувати генна терапія.
Генетично модифікований імунітет
Вчені придумали кілька варіантів того, як можна відредагувати гени, щоб позбавити людину від раку.
Один з них, досить простий і тому популярний: взяти у пацієнта Т-лімфоцити - його власні захисні клітини - і ввести в них ген рецептора, який розпізнає клітини пухлини. Рак поширюється в організмі тому, що захисні сили людини не розпізнають діляться клітини як чужорідні і вчасно не знищують їх. Чому відбуваються такі збої в захисній системі до кінця невідомо - механізм роботи імунітету занадто складний. Замість того, щоб намагатися полагодити всю систему в цілому, вчені придумують способи навчити Т-лімфоцити цілеспрямовано «дізнаватися» клітини пухлини і боротися з ними.
Віруси проти раку
Тоді лікарі Емілі включили її в експериментальну програму по редагуванню Т-лімфоцитів. Доктора зібрали її клітини і ввели в них ген рецептора до білка CD19, який розташований на поверхні злоякісних клітин у хворих на лейкоз. Необхідну генетичну інформацію доставили в Т-клітини за допомогою знешкоджених ретровірусів - це віруси, до яких відноситься, наприклад, ВІЛ, вміють вбудовувати свою ДНК в гени людини. Потім відредаговані Т-лімфоцити, які «навчилися» розпізнавати і вбивати мутував клітини, ввели назад в організм Емілі.
Після успішного лікування першого пацієнта лікарі лікарні Філадельфії застосували цю терапію. яку назвали CTL019, ще до сотні хворих дітей, які не відповідали на інші види лікування. Ефективність склала 90%.
Генетичні «ножиці»
Технологія, яку застосував Васим Касим для лікування однорічної Лейли, складніше. Теоретично, Лейла могла б допомогти терапія CTL019, якби не одне «але»: в організмі дівчинки майже не залишилося здорових Т-клітин - вона була занадто мала і надто хвора. Тоді Касим вирішив пересадити Лейла Т-лімфоцити від донора.
Лікування онкологічних хворих за допомогою донорських Т-клітин, з одного боку, має хороші перспективи. Клітини від одного донора можна модифікувати і пересадити сотням пацієнтів - це набагато дешевше, ніж редагувати клітини кожного хворого. З іншого боку, в організмі пацієнта донорські Т-лімфоцити можуть сприйняти все, в тому числі здорові клітини, як чужорідні - і почати знищувати їх. Більш того, власні Т-клітини пацієнта, якщо вони ще не до кінця ослаблені хворобою і ліками, можуть прийняти донорські клітини за «ворога» і знищити їх.
Щоб цього не сталося, Касим попередньо відредагував Т-клітини донора. Він вирізав ген, який відповідає за розпізнавання клітин пацієнта як чужорідних, і додав ген рецептора, який сприймає білок CD19 на поверхні пухлинних клітин. Таким чином, після модифікації Т-клітини донора повинні були атакувати тільки злоякісні клітини. Потім він вирізав ще ген у донорських клітин, зробивши їх «невидимими» для імунітету Лейли.
Надія на CRISPR / Cas9
Метод Васіма Касима відрізняється від більш ранніх видів генної терапії тим, що дозволяє не тільки додати потрібні гени, але і вирізати «шкідливі». Більш того, подібні генетичні «ножиці» в теорії дають можливість відредагувати будь-які клітини організму. Багато вчених вважають, що такий підхід є найбільш перспективним для генної терапії раку.
«Додати якийсь ген в окремі клітини, наприклад, Т-лімфоцити, в пробірці не важко. Набагато складніше відредагувати всі клітини у всьому організмі, вирізати з них все «шкідливі» гени або, навпаки, додати корисні. Поки ми не навчилися цього робити, але, якщо вченим вдасться знайти спосіб, ми зможемо не тільки лікувати рак, але і позбавляти людей від важких генетичних захворювань », - говорить керівник відділення онкодіагностики біомедичного холдингу« Атлас »Владислав Мілейко.
У клінічних дослідженнях вчені Пенсильванського університету за допомогою технології CRISPR «відключають» в імунних клітинах ген, що кодує білок PD-1 - він знешкоджує Т-лімфоцити і не дає їм боротися з пухлинами. У дослідах на мишах відредаговані за допомогою CRISPR / Cas9 Т-клітини набагато краще справлялися з пухлиною в легких, ніж звичайні Т-клітини.
«Наші попередні дані показують, що технологія CRISPR / Cas9 зробить Т-лімфоцити набагато більш ефективними в боротьбі з раком», - говорить фахівець з генної терапії раку з Пенсільванського університету Карл Джун. У найближчі два роки в клінічних випробуваннях Джун і його команда планують за допомогою CRISPR / Cas9 лікувати людей з множинною мієломою, меланомою і саркомою.
Дослідники у всьому світі найближчим часом чекають сплеску нових робіт по впровадженню CRISPR / Cas9 (зокрема, для лікування раку) в США. Справа в тому, що недавно американська влада нарешті видали патент на цю технологію.
Чи з'явиться чарівна генетична «таблетка» від раку?
У методів генної терапії, які використовують в лікуванні ракових хворих сьогодні, є суттєві обмеження. В основному з їх допомогою редагують Т-лімфоцити, причому дуже специфічним чином: навчаючи їх розпізнавати єдиний білок і боротися з певним видом пухлинних клітин. Такий підхід ефективно працює при захворюваннях крові. З лікуванням інших видів раку генними методами все складніше.
«У випадку з лейкемією та іншими видами злоякісних захворювань крові відредаговані Т-лімфоцити потрапляють прямо в кровотік, де вони тут же починають знищувати ракові клітини. Якщо говорити про інші пухлинах, потрібно ще придумати, як доставити модифіковані Т-лімфоцити до потрібного органу в достатній кількості, особливо якщо цей орган не дуже добре забезпечується кров'ю », - пояснює Владислав Мілейко.
Крім проблем з доставкою Т-лімфоцитів до вибраного органу, перед вченими постає питання пошуку потрібних антигенів - білків на поверхні злоякісних клітин, які допомагають імунітету розпізнати їх як чужорідні і знищити. Захворювання крові в цьому сенсі більш прості - все ракові клітини несуть на поверхні один і той же білок-антиген. Інші злоякісні утворення, зокрема пухлини, мають більш складну будову і можуть нести багато різних антигенів.
Директор відділення хірургічної онкології клініки Мерсі в Балтіморі, США Вадим Гущин пояснює суть проблеми: якщо модифікувати Т-клітини на боротьбу лише з одним антигеном, вони вб'ють тільки частина ракових клітин, а інші продовжать рости. Сьогодні дослідники шукають технологію, яка дозволить прямо в організмі розпізнавати антигени, необхідні для боротьби з пухлиною, і отримувати такі Т-лімфоцити, у яких будуть рецептори до цих антигенів.
«Чи буде цією технологією CRISPR / Cas9 або якась інша методика - поки незрозуміло. Розробок в цій сфері ведеться дуже багато. З усіх проектів моїх колег, які займаються дослідженнями в цій області, 9 з 10 закінчилися нічим. Але це нормальний науковий процес - сподіваюся, рано чи пізно одна з технологій вистрілить », - говорить Вадим Гущин.
Крім того, поки генна терапія раку - це дуже дорого: курс лікування, за оцінками експертів Citigroup, коштує близько 500 тисяч доларів, що в 10-20 разів перевищує вартість традиційної терапії. Але експерти впевнені, що рано чи пізно цей вид терапії стане куди більш доступним.