ФДМ НДІ пульмунологіі Росздрава, Москва
Інгаляційний шлях введення медичних аерозолів є найбільш ефективним способом доставки лікарських препаратів при захворюваннях легенів: препарат безпосередньо іде доречно свого дії - в дихальні шляхи хворого [1]. Запорукою успішної інгаляційної терапії є не тільки правильний вибір препарату, але такі фактори, як навчання інгаляційної техніці пацієнта, а також вибір оптимальної системи доставки препарату [2]. Ідеальне пристрій доставки повинно забезпечувати досить високу депозицию (осідання) препарату в легенях, бути надійним і досить простим у використанні, доступним для застосування в будь-якому віці і при важких стадіях захворювання. До основних типів систем доставки відносяться: дозовані аерозольні інгалятори (ДАЇ), дозовані порошкові інгалятори і небулайзери [3].
Небулайзер мають найтривалішу історію застосування та використовуються в клінічній практиці більше 100 років. Термін "небулайзер" походить від латинського "nebula" (туман, хмарина), вперше було вжито в 1874 р для позначення "інструменту, що перетворює рідку речовину в аерозоль для медичних цілей" [4].
Небулайзер уможливлюють проведення інгаляції лікарського речовини під час спокійного дихання пацієнта, вирішуючи проблеми координації "хворий-інгалятор" [3]. Небулайзер можуть бути використані у найбільш важких хворих, які не здатні застосовувати інші види інгаляторів, а також у пацієнтів "крайніх" вікових груп - дітей і літніх [5]. За допомогою небулайзера можлива доставка в дихальні шляхи хворого різноманітних препаратів, а також високих доз (табл. 1).
Однак традиційні небулайзери не позбавлені і недоліків: великий обсяг наповнення камери наповнення небулайзера, тривалий час інгаляції, відносно невисока легенева депозіція препаратів і ін. (Див. Табл. 1).
Протягом багатьох років в залежності від виду енергії, що перетворює рідину в аерозоль, виділяли два основних типи небулайзеров: 1) струменеві - використовують струмінь газу (повітря або кисень); 2) ультразвукові - використовують енергію коливань пьезо-кристала [5, 6]. Відносно недавно (близько 3 років тому) в світі з'явився новий, третій тип небулайзеров - Меш-небулайзери (мембранні). Новий принцип роботи мембранних небулайзерів дозволяє подолати безліч недоліків, пов'язаних із застосуванням традиційних струменевих і ультразвукових небулайзерів.
Таблиця 1. Переваги та недоліки струменевих і ультразвукових небулайзерів
Таблиця 4. Основні ключові риси небулайзера Omron MicroAir NE-U22
Особливості- Меш-небулайзер (мембранний)
- Портативний (найменший небулайзер в світі)
- Робота від батарей або адаптера
- безшумна робота
- Низька швидкість подачі аерозолю
- Високий% легеневої депозиции в порівнянні зі струминними небулайзерами
- Низький залишковий обсяг
- Може бути використаний з нерозведеними лікарськими розчинами
- Може бути використаний при інгаляції суспензій будесоніду
- Можливість проведення інгаляції при будь-якому положенні пацієнта (в тому числі і лежачи)
Принцип роботи небулайзерів
струменеві небулайзери
Принцип роботи струминного небулайзера заснований на ефекті Бернуллі [7]. Повітря або кисень (робочий газ) входять в камеру небулайзера через вузький отвір (яке називається Вентурі). На виході з цього отвору тиск падає і швидкість газу значно зростає, що призводить до засмоктування в цю область зниженого тиску рідини з резервуара камери [4, 8]. При зустрічі рідини з повітряним потоком під дією газового струменя вона розбивається на дрібні частинки, розміри яких варіюють від 15 до 500 μ м - це так званий первинний аерозоль. Надалі, ці частинки стикаються з "заслінкою", в результаті чого утворюється "вторинний" аерозоль - ультрамелкие частки, розмірами від 0,5 до 10 μ м (близько 0,5% від первинного аерозолю), який далі ингалируется, а велика частка частинок первинного аерозолю (близько 99,5%) осідає на внутрішніх стінках камери небулайзера і знову втягується в процес освіти аерозолю (рис. 1).
ультразвукові небулайзери
Ультразвукові (УЗ) небулайзери для продукції аерозолю використовують енергію високочастотних коливань пьезо-кристала. Сигнал високої частоти (1-4 MHz) деформує кристал, і вібрація від кристала передається на поверхню розчину препарату, де відбувається формування "стоячих" хвиль [9]. При достатній частоті УЗ-сигналу на перехресті цих хвиль відбувається освіту "мікрофонтана" (гейзера), тобто утворення і вивільнення аерозолю. Розмір частинок обернено пропорційний акустичної частоті сигналу 2/3 ступеня. Частинки більшого діаметра вивільняються на вершині "мікрофонтана", а меншого - у його заснування [10]. Як і в струменевому небулайзере, частки аерозолю зіштовхуються з "заслінкою", більші повертаються назад в розчин, а більш дрібні ингалируются (рис. 2). Продукція аерозолю в УЗ-небулайзера практично безшумна і більш швидка порівняно з струминними [8]. Однак їх недоліками є неефективність виробництва аерозолю з суспензій і в'язких розчинів; як правило, більший залишковий обсяг; підвищення температури лікарського розчину під час небулізації і можливість руйнування структури лікарського препарату [11].
Нове покоління небулайзеров має принципово новий пристрій роботи - вони використовують вібруючу мембрану або пластину з множинними мікроскопічними отворами (сито), через яку пропускається рідка лікарська субстанція, що призводить до генерації аерозолю [12]. Нове покоління небулайзеров має кілька назв: мембранні небулайзери, електронні небулайзери, небулайзери на основі технології вібруючого сита (Vibrating MESH Technology - VMT).
У даних пристроях частинки первинного аерозолю відповідають розмірам респірабельних частинок (трохи більше діаметра отворів), тому не потрібне використання заслінки і тривала рециркуляція первинного аерозолю. Технологія мембранних небулайзерів передбачає використання невеликих обсягів наповнення і досягнення більш високих значень легеневої депозиции, в порівнянні зі звичайними струменевими або УЗ-небулайзерами. Розрізняють два види мембранних небулайзерів - використовують "пасивну" і "активну" вібрацію мембрани [13].
У небулайзера, що використовують "активну" вібрацію мембрани, сама мембрана піддається вібрації від пьезо-кристала. Пори в мембрані мають конічну форму, при цьому найширша частина пір знаходиться в контакті з лікарським препаратом [14]. У небулайзера даного типу деформація мембрани в бік рідкого лікарського речовини призводить до "насмоктування" рідини в пори мембрани (рис. 3). Деформація мембрани в іншу сторону призводить до викидання частинок аерозолю в сторону дихальних шляхів хворого.
Принцип "активної" вібрації мембрани використовується в небулайзера AeroNeb Pro і AeroNeb Go ( "Aerogen", США) і eFlow rapid ( "Pari GmbH", Німеччина).
У пристроях, в основі яких лежить "пасивна" вібрація мембрани, вібрації трансдьюсера (ріжка) впливають на рідке лікарська речовина і проштовхують його через сито, яке коливається з частотою ріжка (рис. 4) [13]. Дана технологія була вперше представлена компанією «Omron Healthcare» в 1980-х роках [15]. На відміну від традиційних струменевих або УЗ-небулайзерів, аерозоль, який утворюється при проходженні рідкого лікарського речовини через мембрану-сито, що не піддається зворотному рециркуляції і може бути відразу доставлений в дихальні шляхи хворого. Принцип "пасивної" вібрації мембрани використовується в небулайзере MicroAir NE-U22 ( "Omron Healthcare Inc.", Японія).
Основні показники функціонування мембранних небулайзерів та їх порівняння із струменевим небулайзером представлені в табл. 2, 3. Слід зазначити, що всі відомі на сьогодні мембранні небулайзери відповідають всім Європейським стандартам інгаляційної терапії [13]. На відміну від традиційних УЗ-небулайзерів, в мембранних небулайзера енергія коливань пьезо-кристала спрямована не на розчин або суспензію, а на вібруючий елемент, тому не відбувається зігрівання і руйнування структури лікарського речовини. Завдяки цьому, мембранні небулайзери можуть бути використані при інгаляції протеїнів, пептидів, інсуліну, ліпосом і антибіотиків [12].
До потенційних недоліків мембранних небулайзерів відноситься можливість засмічення мініатюрних отворів частинками аерозолю, особливо при використанні суспензій [12]. При блокаді пір небулайзер може залишатися здатним до генерації аерозолю, однак специфічні характеристики аерозолю можуть бути значно порушені, що в свою чергу призводить до зниження ефективності інгаляційної терапії. Ризик розвитку засмічення отворів залежить від частоти і умов обробки інгаляторів. Завдяки більш високій ефективності мембранних небулайзерів, при їх використанні потрібно зменшення стандартних доз і обсягу наповнення лікарських препаратів.
Небулайзер Omron MicroAir NE-U22
Небулайзер Omron MicroAir NEU22 є компактним, портативним мембранним небулайзером і на сьогодні вважається найменшим небулайзером в світі (рис. 5) [15]. Вага приладу разом з елементами живлення становить 140 г. (97 р - без елементів живлення). На відміну від струменевих небулайзерів Omron MicroAir функціонує практично безшумно. Завдяки пристрою камери для лікарського препарату, даний небулайзер може бути використаний для інгаляції під будь-яким кутом нахилу, в тому числі і у хворого в горизонтальному положенні.
У небулайзере Omron MicroAir використовується пьезо-кристал, який вібрує з високою частотою [12]. Вібрація від кристала передається на ріжок-трансдьюсер, який знаходиться в безпосередньому контакті з рідким лікарським препаратом (рис.6). Частота вібрації ріжка складає приблизно 180 kHz. У свою чергу вібрація ріжка призводить до двостороннього руху мембрани (вверхвниз), при цьому рідина проходить через отвори (пори) і формує аерозоль. Мембрана містить близько 6000 пір (мікроотворів) діаметром 3 μ m [16]. Наявність пір підсилює вібрацію ріжка-трансдьюсера в середовищі лікарської речовини і сприяє генерації дрібнодисперсного аерозолю. Завдяки ефектам поверхневого натягу частки аерозолю трохи більше, ніж розміри пір, і серединний масовий аеродинамічний діаметр частинок (mass median aerodynamic diameter - MMAD) становить 3,2-4,8 мкм [17]. Дизайн резервуара і мембрани дозволяє використовувати для ефективної небулізації обсяг розчину лікарського препарату всього 0,5 мл.
Мембрана небулайзера Omron MicroAir виконана зі спеціального металевого сплаву, що робить її більш стабільною, міцною, біосумісною і стійкою до корозії.
Основні ключові характеристики небулайзера Omron MicroAir NE-U22 представлені в табл. 4.
Дослідження, присвячені доставці препаратів за допомогою небулайзера Omron MicroAir NE-U22
Waldrep і Dhand на моделі стимулятора дихання (частота дихання 15 хв -1. Дихальний обсяг 500 мл) провели порівняння виходу аерозолю і "логічний" дози двох небулайзерів - мембранного Omron MicroAir NE-U22 і струменевого MicroMist [18]. Обсяг наповнення небулайзера Omron MicroAir склав 0,5 мл, MicroMist - 3,0 мл, доза сальбутамолу була подібною при використанні обох моделей - 2,5 мг. Виявилося, що для досягнення однакової "легеневої" дози необхідно приблизно вдвічі меншого числа вдихів при використанні Omron MicroAir, ніж при інгаляції через струменевий небулайзер MicroMist.
Звичайні УЗ-небулайзери, як правило, погано функціонують при використанні суспензій, наприклад інгаляційних глюкокортикостероїдів (будесонід) [19]. У дослідженні in vitro Yoshiyama і співавт. показали, що Omron MicroAir NE-U22 здатний ефективно виробляти аерозоль з суспензії будесоніду, при цьому в аерозоль потрапило близько 70% дози будесоніду [20].
Newman і співавт. за допомогою гамма-камери вивчали легеневу депозицию аерозолю, міченого радіо активною 99m Tc міткою у хворих хронічними обструктивними захворюваннями легень (середній обсяг форсованого видиху за 1-ю секунду - ОФВ 1 - 66%) під час використання мембранного небулайзера Omron MicroAir NE-U22 і струминного небулайзера Pari LC Plus [21]. Були використані різні обсяги наповнення небулайзера: 0,5 мл - для Omron MicroAir, 2,5 мл - для Pari LC Plus. Середня легенева депозіція радіоактивного препарату при інгаляції через Omron MicroAir була приблизно в 3 рази більше, ніж при інгаляції через Pari LC Plus: 18,1 і 6,4%. Крім того, порівнювані небулайзери мали разючі відмінності по залишкову обсягом: Omron MicroAir - 0,3 мл, Pari LC Plus - 1,7 мл. Таким чином, дане дослідження продемонструвало, що мембранний небулайзер Omron MicroAir NE-U22 дозволяє домогтися багато більшою легеневої депозиции препаратів, в порівнянні зі струминними небулайзерами, при цьому використовуючи обсяг лікарського препарату менше 1 мл.
Добре відомо, при небулайзерної терапії ефективні дози препаратів, як правило, в 5-10 разів вище, в порівнянні з інгаляційної терапією за допомогою ДАЇ [7, 8]. Dhand і співавт. в дослідженні "доза-відповідь" порівняли бронходілатаціонний відповідь на сальбутамол у хворих з легкою / среднетяжелой бронхіальною астмою (середній ОФВ 1 60%) при використанні небулайзера Omron MicroAir NE-U22 і ДАЇ з спейсерів Aerochamber [22]. Приблизно однакову відповідь з боку функціональних показників був отриманий при використанні кумулятивних доз сальбутамолу 0,625 мг через Omron MicroAir і 0,630 мг - через ДІА з спейсерів. Таким чином, дане дослідження підтверджує попередні дані, отримані in vitro, згідно з якими легенева депозіція препаратів при інгаляції через мембранний небулайзер Omron MicroAir і ДІА-спейсер порівнянна між собою (тобто вище 15%)
висновок
Нове покоління небулайзеров - мембранні небулайзери - дозволяє подолати безліч недоліків, пов'язаних із застосуванням традиційних струменевих і УЗ-небулайзерів. Мембранні небулайзери використовують невеликий обсяг наповнення, дозволяють забезпечити високу легеневу депозицию лікарських препаратів. Час інгаляції під час використання нового покоління небулайзеров значно коротше, ніж у традиційних небулайзерів. Мембранні небулайзери здатні забезпечити небулізації розчинів і суспензій, а також інгаляцію препаратів протеїнів, пептидів, інсуліну та антибіотиків.