Принципи та засоби антидотної терапії
На підставі подання про механізм токсичної дії ФОР розроблені і в даний час практично використовуються дві групи антидотів: холінолітики і реактіватори холінестерази.
Холинолитики як антидоти ФОС. Ефекти холінолітиків при інтоксикації визначаються їх здатністю:
блокувати холінорецептори і тим самим перешкоджати дії на них ацетилхоліну або ФОС;
витісняти конкурентно ацетилхолін, вже вступив у взаємодію з холінорецептори.
На етапах медичної евакуації використовують кілька препаратів, що мають холинолитическим дією. Вибір застосовуваного лікарського засобу залежить від часу, що пройшов з моменту поразки.
Безпосередньо в осередку ураження і на етапі надання долікарської допомоги використовують антидоти, Каторі відносять до групи центральних м- і н-холінолітиків. Це залежить від того, що на початку інтоксикації ФОР основні прояви патології обумовлені тільки збудженням холінергічних структур. Центральні холінолітики найбільш повно і швидко блокують м- і н-холінорецептори центральної нервової системи, вегетативні ганглії і, відповідно, купируют симптоми інтоксикації.
Центральні м- і н-холінолітики входять до складу табельних антидотів: Афіна і будаксіма. Ці препарати випускаються у вигляді шприц - тюбиків по 1 мл, знаходяться в аптечці індивідуальною (АІ) і використовуються в осередку ураження по команді або при появі перших ознак ураження (міоз, порушення зору вдалину, утруднення дихання, салівація, ринорея). Крім того, в аптечку індивідуальну включений профілактичний антидот П - 10 М (містить центральний м- і н-холінолітики, оборотний інгібітор холінестерази, антиоксидант, транквілізатор). Застосовується П - 10 М (2 таблетки) за 30 - 40 хвилин до входу в осередок зараження ФОС.
Лікувальна ефективність центральних холінолітиків різко знижується на тлі вже розвилася картини отруєння, коли тяжкість інтоксикації визначається як порушенням функції холінергічних структур, так і іншими факторами - гіпоксією, порушенням електролітного балансу, порушенням функції адренергічних структур. У цих умовах стан уражених вимагає проведення комплексу лікувальних заходів і, зокрема, повторного призначення холінолітиків.
Тому, починаючи з етапу надання першої лікарської допомоги і на наступних етапах, як антидот використовується периферичний м-холінолітики - атропіну сульфат. Вибір саме цього препарату обумовлений декількома причинами:
можливістю багаторазового застосування;
здатністю викликати ряд симптомів (мідріаз, сухість шкіри і слизових, тахікардія), на підставі яких встановлюють ступінь насичення організму холінолітики;
симптоматика, зумовлена порушенням периферичних м-холінорецепторів виражена тривалий час (дні), в той час як симптоми порушення н- холінорецепторів зберігаються порівняно нетривалий час (годинник) з початку інтоксикації;
популярністю і тривалим використанням препарату в клінічній практиці.
На тлі гіперфункції холинергических структур при інтоксикації ФОС чутливість холінорецепторів до атропіну знижується. Тому для отримання лікувального ефекту необхідно застосовувати атропін в дозах, які значно перевищують фармакологічні (звичайні терапевтичні).
Залежно від ступеня тяжкості використовують такі дозування атропіну:
при ураженні легкого ступеня вводять в / м 0,1% розчин атропіну по 2 мл з інтервалом 30 хвилин до стану легкої переатропинизации (розширення зіниць, сухість шкірних покривів і слизових, тахікардія);
при ураженні середнього ступеня - в / м або в / в 4 - 6 мл 0,1% розчину атропіну, а потім по 2 мл з інтервалом 10 хвилин до стану легкої переатропинизации;
при ураженні тяжкого ступеня - в / м або в / в 6 - 8 мл 0,1% розчину атропіну, а потім по 2 мл з інтервалом 3 - 5 хвилин до стану легкої переаропінізаціі.
Стан переатропинизации необхідно підтримувати протягом 3 - 4 діб.
Таким чином, на початку інтоксикації, викликаної впливом ФОС з вираженим центральним дією і швидким розвитком ефекту, доцільно в якості антидотів використовувати центральні холінолітики (входять до складу рецептур Афіна і будаксіма), в подальшому для повторних введень слід використовувати атропін.
Реактіватори холінестерази є сильними нуклеофільними агентами, в молекулах яких міститься оксимного угруповання (-N-OH).
За рахунок цього угруповання відбувається взаємодія з атомом фосфору в молекулі ФОС з утворенням комплексу антидот - ФОС. Реактіватори холінестерази здатні реагувати з ФОС, пов'язаними з холінестеразою, холинорецепторами і знаходяться у вільному стані в плазмі крові і міжклітинної рідини. При цьому відбувається дефосфорілірованіе холінестерази і відновлення її активності, деблокування холінорецептора, руйнування ФОС при безпосередній взаємодії.
1. Дефосфорілірованіе холінестерази. Механізм реактивації холінестерази пов'язаний зі здатністю антидоту приєднуватися до аніоном центру холінестерази і зв'язуватися з ФОС за рахунок оксимного групи. При цьому розривається зв'язок ФОС з холінестеразою і відновлюється її активність. Однак в деяких випадках реактивировать холіестеразу не вдається. Це відбувається:
при втраті комплексу ФОС - холінестераза здатності до дисоціації (тобто при «старінні» холінестерази). При дії зоман це відбувається досить швидко (протягом декількох хвилин);
в разі пригнічення холінестерази речовинами типу Vx, тому що заблоковані два активних центру, в тому числі і аніонний, тому антидот не може приєднатися до холінестеразою і взаємодіяти з ФОС.
2. Дефосфорілірованіе холинорецепторов. Реактіватори холінестерази здатні руйнувати комплекс ФОС - холінорецептор і знижувати чутливість н- холінорецепторів (ДЕСЕНСИБІЛІЗОВАНИЙ) до дії ацетилхоліну. В даний час вважають, що усунення нервово - м'язового блоку в дихальної мускулатури пов'язано з дефосфорілірованіем н-холінорецепторів і це відбувається навіть в разі неможливості реактивації холінестерази.
3. Взаємодія оксимов з ФОС. Один з механізмів дії антидотів пов'язаний з прямою нейтралізацією отрути. Реактіватори холінестерази за рахунок оксимного угруповання приєднуються до ФОС, а потім утворився комплекс розпадається з виділенням неактивних сполук.
Як табельних антидотів використовується дипироксим - 15% розчин іізонітрозін - 40% розчин по 3 мл.
При легкому ступені ураження вводять 1 мл 15% розчину діпіроксіма в / м.
При середньому ступені ураження - по 2 - 4 мл 15% розчину діпіроксіма і по 3 мл 40% розчину ізонітрозину 2 - 3 рази на добу в / м або в / в;
При важкому ураженні - по 4 - 6 мл 15% розчину діпіроксіма і по 6 мл 40% розчину ізонітрозину 2 - 3 рази на добу в / м або в / в.
Спільне застосування діпіроксіма і ізонітрозину дозволяє підвищити антидотную ефективність реактіваторов холінестерази. Дипироксим не проникає через гематоенцефалічний бар'єр, але має більш вираженим антідотная дією, на відміну від ізонітрозину, який здатний проникати в центральну нервову систему. Таким чином, створюються найбільш оптимальні умови для реактивації холінестерази як на периферії, так і в центральній нервовій системі.
При лікуванні гострих отруєнь реактіватори холінестерази застосовуються обов'язково в поєднанні холинолитиками (атропін). При цьому спостерігається потенціювання дії антидотів і забезпечується найбільш повне купірування симптомів ураження ФОС.