Роза Исмаиловна Ягудіна. д. ф. н. проф. зав. кафедрою організації лікарського забезпечення та фармакоекономіки і зав. лабораторією фармакоекономічних досліджень Першого МГМУ ім. І. М. Сеченова.
Євгенія Євгенівна Аринина. к. м. н. провідний науковий співробітник лабораторії фармакоекономічних досліджень Першого МГМУ ім. І. М. Сеченова
До групи серцево-судинних захворювань об'єднані кілька нозологічних одиниць:
- ішемічна хвороба серця - хвороба кровоносних судин, що постачають кров'ю серцевий м'яз;
- хвороба судин головного мозку, що постачають його кров'ю;
- хвороба периферичних артерій, що постачають кров'ю руки і ноги;
- ревмокардит - ураження серцевого м'яза і серцевих клапанів в результаті ревматичної атаки, що викликається стрептококовими бактеріями;
- вроджений порок серця - існуючі з народження деформації будови серця;
- тромбоз глибоких вен і емболія легень - освіту в ножних венах згустків крові, які можуть зміщуватися і рухатися до серця і легенів.
Однією з найпоширеніших патологій у структурі ССЗ є ішемічна хвороба серця (ІХС), розгляду якої ми присвятимо ряд статей. ІХС, за визначенням ВООЗ, - це гостра або хронічна дисфункція серця, що виникла внаслідок абсолютного або відносного зменшення постачання міокарда артеріальною кров'ю.
Більш ніж в 90% випадків анатомічної основою для розвитку ІХС є ураження коронарних артерій серця, що приводить до зниження коронарного кровотоку і порушення балансу між потребою серцевого м'яза в кисні і поживних речовинах і можливостями кровопостачання серця. Часто такий ефект викликають дисліпідемії, що призводять до розвитку атеросклерозу, тому в першій статті, присвяченій проблемі фармакотерапії ІХС, ми докладно зупинимося саме на дисліпідемія (гиперлипидемиях).
В даний час виділяють наступні форми ІХС:
- Раптова зупинка серця
- стенокардія
- Безбольова ішемія серця
- Синдром Х (мікроваскулярная стенокардія)
- Інфаркт міокарда
- Кардіосклероз (атеросклероз)
- Серцева недостатність
- Порушення серцевого ритму
Що це таке і як лікувати? Дислипидемия (гіперліпідемія) - це підвищення вмісту ліпідів і ліпопротеїнів щодо оптимальних значень і / або можливе зниження рівнів ліпопротеїнів високої щільності або альфа-ліпопротеїнів. У групі дислипидемий основна увага приділяється гіперхолестеринемії, так як підвищений рівень холестерину (ліпопротеїнів низької щільності) безпосередньо пов'язаний з підвищеним ризиком виникнення ІХС.
У плазмі дві основні фракції ліпідів представлені холестерином і трігліцерідамі. Холестерин (ХС) - найважливіший компонент клітинних мембран, він формує «каркас» стероїдних гормонів (кортизол, альдостерон, естрогени і андрогени) і жовчних кислот. Синтезується в печінці ХС надходить в органи і тканини і утилізується самої печінкою. Бόльшая частина ХС в складі жовчних кислот виявляється в тонкому кишечнику, з дистальних відділів якого абсорбується приблизно 97% кислот з наступним поверненням в печінку (так звана ентерогепатична циркуляція холестерину). Тригліцериди (ТГ) відіграють важливу роль в процесі перенесення енергії поживних речовин в клітини. ХС і ТГ переносяться в плазмі тільки в складі білково-ліпідних комплексів - ліпопротеїнів (до складу комплексів входить простий білок - протеїн).
В даний час існує декілька класифікацій дислипидемий. Одна з них розділяє дисліпідемії на види за такими чинниками виникнення на первинні і вторинні.
первинні дисліпідемії - порушення ліпідного обміну, частіше за все пов'язані з генетичними відхиленнями. До них відносять: звичайні (полігенні) і сімейні (моногенні) дисліпідемії, сімейну гіперхолестеринемію, сімейну ендогенну гіпертригліцеридемію, сімейну хіломікронемія, сімейну комбіновану дислипидемию.
Ліпопротеїни розрізняються за розміром, щільності, кількості ХС і ТГ і складу апопротеинов (білків, локалізованих на поверхні ліпопротеїнів - ліганд рецепторів ліпопротеїнів, кофакторов ферментів):
- хиломікрони (ХМ) - насичені ТГ і бідні ХС, утворюються в стінці тонкого кишечника з аліментарних жирів;
- ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ) - синтезуються в печінці з ендогенних джерел і містять багато ТГ і мало ХС. Підвищення рівня ЛПДНЩ асоційоване зі зростанням ризику атерогенезу;
- ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) - холестерінсодержащіх клас. Синтезуються в печінці, переносячи ХС до його «споживачам» - наднирковим, печінки та ін. Сьогодні ЛПНЩ вважають основною атерогенной фракцією ліпопротеїнів і головною «мішенню» для гіполіпідемічних засобів;
- ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ) - антиатерогенну клас ліпопротеїнів, що забезпечує елімінацію надлишку ХС зі стінок артерій і тканин. ЛПВЩ позитивно впливають на стан ендотелію і перешкоджають окисленню ЛПНЩ.
Класифікація первинних ліпідних порушень була розроблена ще в 1965 році американським дослідником Дональдом Фредриксоном. Вона прийнята ВООЗ в якості міжнародної стандартної номенклатури дислипидемий / гиперлипидемий і залишається найпоширенішою їх класифікацією (див. Таблицю 1).
Таблиця 1. Класифікація первинних дисліпідемій за Фредриксоном
вторинні дисліпідемії - порушення ліпідного обміну, що розвиваються на тлі таких захворювань:
- ожиріння (підвищення рівня ТГ, зниження ХС-ЛПВЩ);
- малорухливий спосіб життя (зниження рівня ХС-ЛПВЩ);
- цукровий діабет (підвищення рівня ТГ, загального ХС);
- вживання алкоголю (підвищення рівня ТГ, ХС-ЛПВЩ);
- гіпотиреоз (підвищення рівня загального холестерину);
- гіпертиреоз (зниження рівня загального холестерину);
- нефротичний синдром (підвищення рівня загального холестерину);
- хронічна ниркова недостатність (підвищення рівня загального холестерину, тригліцеридів, зниження ЛПВЩ);
- цироз печінки (зниження рівня загального холестерину);
- обструктивні захворювання печінки (підвищення рівня загального холестерину);
- злоякісні новоутворення (зниження рівня загального холестерину);
- синдром Кушинга (підвищення рівня загального холестерину);
- ятрогенні поразки на тлі прийому: оральних контрацептивів (підвищення рівня ТГ, загального ХС), тіазиднихдіуретиків (підвищення рівня загального холестерину, тригліцеридів), b-блокаторів (підвищення рівня загального холестерину, зниження ЛПВЩ), кортикостероїдів (підвищення рівня ТГ, підвищення загального ХС ). Значення рівня холестерину см. В таблиці 2.
Таблиця 2. Значення рівня холестерину для дорослих (чоловіків і жінок) різного віку
нижче 5,2 (200 мг / дл)
нижче 3,0 (115 мг / дл)
Прикордонна (легка) гіперхолестеринемія
5,2-6,2 (200-250 мг / дл)
вище 6,2 (250 мг / дл)
Цільовий рівень для хворих на ІХС, що мають клінічні прояви ССЗ, і хворих на цукровий діабет
менше 4,5 (175 мг / дл)
менше 2,5 (100 мг / дл)
Лікування дисліпідемій (гиперлипидемий)
Якщо пацієнт страждає ІХС і у нього є дисліпідемія, доцільно: виключити куріння, здійснювати контроль артеріального тиску, приймати аспірин і по можливості проводити замісну гормонотерапію в постменопаузі. Рішення про необхідність лікарської терапії приймається виходячи з рівня ХС-ЛПНЩ і оцінки інших факторів ризику розвитку ішемічної хвороби серця (включаючи показники ЛПВЩ). Людям з низькими показниками ЛПВЩ без збільшення концентрації ЛПНЩ фармакотерапія не відображено.
На сучасному етапі розвитку медицини основним класом липидснижающих препаратів, що використовуються в лікуванні ІХС, є статини, які мають найбільшу доказову базу. статини - це структурні інгібітори ферменту гідрокси-метилглутарил-коензим -А-редуктази (ГМГ-КоА), що регулює біосинтез холестерину в гепатоцитах. В результаті зниження внутрішньоклітинного вмісту ХС гепатоцит збільшує кількість мембранних рецепторів до ЛПНЩ на своїй поверхні. Рецептори зв'язують і виводять з кровотоку атерогенні частки ЛПНЩ і, таким чином, знижують концентрацію холестерину в крові.
Також статини мають судинними і плейотропними ефектами. На рівні судинної стінки за рахунок зменшення утворення ХС і ЛПНЩ вони збільшують співвідношення ЛПВЩ / ЛПНЩ, знижують включення ХС в субінтіму судин, сприяють стабілізації вже існуючих атеросклеротичних бляшок за рахунок зменшення ліпідного ядра, а отже, знижують ризик розриву бляшки і тромбоутворення.
Класифікація інгібіторів редуктази ГМГ-КоА заснована на відмінностях статинів як в хімічній структурі (ЛЗ, отримані шляхом ферментації грибів, і синтетичні статини), так і за часом початку використання в клінічній практиці (статини I-IV покоління). Перші статини (симвастатин, правастатин і ловастатин) були виділені з культури пеніцилінових грибів і грибів Aspergillus terrens; флувастатин (II покоління), аторвастатин (III покоління) і розувастатин (IV покоління) - синтетичні препарати. Також статини відрізняються за своїми фізико-хімічними та фармакологічними властивостями: симвастатин і ловастатин більш ліпофільних; аторвастатин, розувастатин і правастатин більш гідрофільних; флувастатин щодо ліпофілен. Ці властивості забезпечують різну прохідність препаратів через клітинні мембрани, зокрема печінкових клітин. Період напіввиведення статинів не перевищує 2-3 годин, за винятком аторвастатину і розувастатину, період напіввиведення яких перевищує 12 годин, що, ймовірно, пояснює їх більш високу ефективність щодо зниження ХС і ХС-ЛПНЩ.
Побічна дія: підвищення рівня печінкових ферментів, рідше - гепатит, дистрофія і міозит, вкрай рідко - рабдоміоліз. Дані речовини можуть викликати головний біль, біль в животі, метеоризм, запори, діарея, нудота і блювання. Методами контролю безпеки лікування є оцінка активностітрансаміназ і креатинфосфокінази, яку необхідно провести до лікування, повторити через 2-3 тижнів. 2-3 міс. і далі кожні 6-12 міс. або частіше. Статини скасовують при стійкому підвищенні аланин-амінотрансферази і / або аспартат-амінотрансферази більш ніж в 3 рази, при активності креатинфосфокінази, більш ніж в 5 разів перевищує нормальну, або при важких симптомах ураження м'язів.
фібрати - це похідні фиброевой кислоти. Фібрати відносяться до гиполипидемическим препаратів, переважно впливає на обмін ліпопротеїнових частинок, багатих на тригліцериди (ХМ, ЛОНП і ЛПП). Вони також сприяють помірного зниження рівня ХС-ЛНП за рахунок зменшення кількості дрібних щільних частинок ЛНП і збільшення кількості великих, менш щільних ЛНП, що підвищує їх «впізнаваність» рецепторами печінки і покращує катаболізм. Деривати фиброевой кислоти здатні збільшувати синтез апобелков «хорошого холестерину» - апо A-I, а по А-II. Ці препарати покращують ліполіз ТГ-багатих ліпопротеїнів за допомогою активації липопротеиновой і гепатической липаз. Плейотропні і гіполіпідемічні ефекти фібратів реалізуються через активацію ядерних α-рецепторів, що активують проліферацію пероксисом (PPARα). Застосування фібратів призводить до зниження рівня ТГ на 20-50% від вихідного рівня і підвищення рівня ХС-ЛВП на 10-20%.
Побічна дія: розлади травлення, головний біль, запаморочення, шкірні висипання, іноді мерехтіння передсердь, рідко - пригнічення кровотворення, міозит, порушення зору.
NB! Комбіноване призначення статинів і фібратів високоефективно, але має побічні дії (наприклад, ризик міопатії) і має бути під постійним контролем лікаря.
Езетіміб - селективний інгібітор всмоктування ХС в тонкій кишці за рахунок пригнічення активності відповідного транспортера NPC1L1. Є проліками. Після всмоктування він метаболізується до фармакологічно активного езетіміба-глюкуроніду. У плазмі більша частина (90%) препарату і його метаболіти зв'язується з білками. Виведення відбувається в основному через кишечник.
Побічна дія: диспепсія, головний біль, слабкість, біль у м'язах, депресія. рідше - реакції гіперчутливості, токсичний гепатит, токсичний панкреатит. Дуже рідко зустрічаються тромбоцитопенія, міопатія і рабдоміоліз.
Секвестранти жовчних кислот
Механізм дії цих препаратів (нерозчинних у воді аніонообмінних смол, що не всмоктуються в кишечнику) полягає в зв'язуванні жовчних кислот в кишечнику, що перешкоджає їх ентерогепатичній циркуляції, внаслідок чого печінка підсилює продукцію жовчних кислот з використанням ХС з власних запасів. Активність печінкових рецепторів до ЛПНЩ зростає, а рівень загального холестерину і ХС-ЛПНЩ в плазмі - знижується (на 6-9 і 15-25% відповідно) з незначним підйомом рівня ЛПВЩ. У деяких пацієнтів іноді зростає концентрація ТГ (компенсаторний синтез ЛПДНЩ), що вимагає обережності в застосуванні даних коштів при наявності вихідної гипертриглицеридемии. При рівні ТГ вище 400-500 мг / дл від секвестрантов слід відмовитися.
Побічна дія: можуть викликати запор, рідше діарею, також нудоту, блювоту. Іноді відзначають гіпертригліцеридемію і нестача вітамінів А, D і К.
При використанні в повній терапевтичній дозі (3,5-4 г на добу) нікотинова кислота зменшує продукцію ЛПДНЩ зі вторинним зменшенням рівня ЛПНЩ (на 15-25%) і зростанням - ЛПВЩ (на 25-35%). Нікотинова кислота також майже вдвічі знижує рівні тригліцеридів і ліпопротеїну. На жаль, 50-60% хворих не можуть перенести повну дозу. Простагландин-опосередкована гіперемія шкіри описується хворими як почуття «припливу», спека, часто - з шкірним свербінням. Ця проблема частково вирішується призначенням 81-325 г аспірину на добу (або іншого антіпростагландіновим кошти) і початком терапії в малих дозах (50-100 мг за вечерею), які подвоюються щотижня до 1,5 г на добу. Після повторної оцінки ліпідного спектра доза ділиться на частини і доводиться до 3-4,5 г на добу.
Рекомендується використовувати препарати нікотинової кислоти короткої дії. Пролонговані форми (ендурацін) дороги і в меншій мірі знижують рівень ХС-ЛПНЩ. Нікотинова кислота може посилювати дію антигіпертензивних засобів з раптовим різким падінням артеріального тиску.
Побічна дія: часто - почервоніння обличчя, запаморочення, підвищення трансаміназ, сухість шкіри, свербіж, диспепсичні розлади (зниження апетиту, пронос, нудота, блювота, болі в животі, метеоризм). рідко - безсоння, тахікардія, периферичні набряки, підвищення рівня сечової кислоти і розвиток загострення подагри, гінекомастія і важкі ураження печінки. Дуже рідко - подовження протромбінового часу і зниження числа тромбоцитів.
Омега-3-поліненасичені жирні кислоти
Побічна дія: найчастіше - порушення травлення, рідше - спотворення смаку, запаморочення, головний біль, ураження печінки, реакції гіперчутливості, гіперглікемія, дуже рідко - артеріальна гіпотензія, лейкоцитоз.
Таблиця 3. Класи гіполіпідемічних засобів і основні показання до їх призначення
Класи гіполіпідемічних препаратів