Гіалуронова кислота є основним компонентом шкіри, де вона бере участь в процесах регенерації, проліферації і міграції клітин, гідродинаміки тканин, а також в ряді взаємодій рецепторів поверхні клітин, особливо з первинними рецепторами, CD44 і RHAMM. Людина із середньою вагою 70 кг має приблизно 15 грам гіалуронової кислоти в організмі, одна третина якої метаболізується (розщеплюється і синтезується) кожен день. Наприклад, коли шкіра піддається надмірного впливу УФ-В променів, вона запалюється (сонячний опік), клітини в дермі припиняють виробляти гіалуронову кислоту, і при цьому швидкість її розщеплення збільшується. Продукти розпаду гіалуронової кислоти потім накопичуються в шкірі після впливу ультрафіолетового опромінення. Гіалуронова кислота і TLR грають роль в системі вродженого імунітету і розвитку мозку.
Гіалуронова кислота синтезується класом інтегральних мембранних білків, званих гіалуронана-синтази, з яких в організмі хребетних містяться 3 типу - HAS1, HAS2 і HAS3. Дані ферменти подовжують гіалуронову кислоту, послідовно додаючи N-ацетилглюкозамин і глюкуронової кислоти до вихідного полісахариду, при цьому передаючи полімер за допомогою ABC-транспортера через клітинні мембрани в міжклітинний простір. Було показано, що синтез гіалуронової кислоти (HAS) відзначено зниження 4-метілумбелліфероном ( «хімекромон», «хепарвіт»), похідним 7-гідрокси-4-метілкумарін.
Клітинні рецептори для гіалуронової кислоти поділяються на три основні групи: CD44, рецептор для ГК-опосередкованої рухливості (RHAMM) і внутрішньоклітинні молекули адгезії-1 (ICAM-1). CD44 і ICAM-1 вже були відомі як молекули адгезії клітин з іншими визнаними лигандами, перш ніж було виявлено їх ГК-зв'язування. CD44 опосередковує взаємодію клітин з гіалуроновою кислотою і зв'язування обох має важливий вплив в різних фізіологічних події, таких як агрегація клітин, міграція, проліферація і активація; адгезія «клітина-клітина» і «клітина-субстрат»; ендоцитоз гіалуронової кислоти, яка призводить до її катаболізму в макрофагах; а також збірка навколо-матриксов з протеогліканів і гіалуронової кислоти.
Дві значні ролі CD44 в шкірі:
Перша полягає в регуляції проліферації кератиноцитів у відповідь на позаклітинні стимули, а друга - в підтримці місцевого гомеостазу гіалуронової кислоти. ICAM-1 відомий в основному як метаболічний рецептор клітинної поверхні для гіалуронової кислоти, і цей білок може бути відповідальним, в основному, за виділення кислоти з лімфи і плазми крові, що становить більшу частину метаболізму всього організму. Зв'язування ліганда цього рецептора, таким чином, викликає високо скоординований каскад подій, який включає в себе освіту ендоцітотіческого бульбашки, його злиття з первинними лізосомами, ферментативне розщеплення до моносахаридів, активний трансмембранний транспорт цих цукрів в клітинний сік, фосфорилирование GlcNAc і ферментативне деацетилювання. Як і його назва, ICAM-1 також може служити молекулою клітинної адгезії, і зв'язування гіалуронової кислоти з ICAM-1 може сприяти контролю ICAM-1-опосередкованої активації запалення. Розщеплення гіалуронової кислоти
Гіалуронова кислота розщеплюється сімейством ферментів, званих «гіалуронідази». У людей є, як мінімум, сім видів гіалуронідазоподобних ферментів. Продукти розщеплення гіалуронової кислоти, олігосахариди і гіалуронат з вкрай низькою молекулярною масою, проявляють проангіогенних властивості.
Роль гіалуронової кислоти в процесі регенерації шкіри
Шкіра служить механічним бар'єром до зовнішнього середовища і діє для попередження проникнення інфекційних агентів. Після пошкодження, що пролягають нижче тканини схильні до інфікування; таким чином, швидке і ефективне загоєння надає вирішальне значення для відновлення бар'єрної функції. Загоєння ран шкіри є дуже складним процесом, і включає в себе безліч взаємодіючих процесів, ініційованих гемостазу і вивільненням тромбоцитарних факторів. Наступні стадії - це запалення, утворення грануляційної тканини, реепітелізація і ремоделирование. Гіалуронова кислота відіграє багатогранну роль в опосередкування цих клітинних і матричних подій.
Запалення Багато біологічні фактори, такі як чинники зростання, цитокіни, ейкозаноїди і ін. Утворюються в процесі запалення. Ці чинники є необхідними для подальших стадій загоєння ран внаслідок їх ролей у сприянні міграції запальних клітин, фібробластів і ендотеліальних клітин в місці рани. Тканина рани на початку запальної фази загоєння рани рясніє гіалуроновою кислотою, що ймовірно, є віддзеркаленням посиленого синтезу. Гіалуронова кислота діє як промоутер раннього запалення, що має вирішальне значення в цілому для процесу загоєння рани шкіри. У мишачої моделі повітряного кишені, в процесі карагенан / IL-1-індукованого запалення, зазначалося, що гіалуронова кислота підсилює клітинну інфільтрацію.
Грануляція і організації матриксу грануляційної тканини Грануляційна тканину є добре кровоснабжаемой, волокнистої сполучної тканиною, яка заміщає фібринові згустки в гояться ранах. Вона зазвичай зростає від підстави рани і може заповнити рани практично будь-якого розміру. Гіалуронова кислота міститься в достатку в грануляційної тканини матриксу. Безліч різних функцій клітин, які істотно необхідні для відновлення тканин, можна приписати цій мережі, багатою гіалуроновою кислотою. Ці функції включають посилення міграції клітин в попередній матрикс рани, клітинної проліферації і організації матриксу грануляційної тканини.
Гіалуронова кислота і міграція клітин
Міграція клітин має важливе значення для утворення грануляційної тканини. У ранній стадії грануляційної тканини переважає позаклітинний матрикс, багатий гіалуроновою кислотою, яка вважається сприятливим середовищем для міграції клітин в цей тимчасовий матрикс рани. Сприяння гіалуроновою кислотою міграції клітин можна віднести до її фізико-хімічними властивостями, як зазначено вище, а також її прямої взаємодії з клітинами. За колишнім сценарієм, гіалуронова кислота являє собою відкритий гідратований матрикс, який посилює міграцію клітин, тоді як в останньому сценарії, керована міграція і контроль локомоторних механізмів клітин попиту і через специфічну взаємодію клітин між гіалуроновою кислотою і поверхневими ГК-рецепторами клітин. Як вже говорилося раніше, трьома основними поверхневими рецепторами клітин для гіалуронової кислоти є CD44, RHAMM, і ICAM-1. RHAMM більше пов'язаний з міграцією клітин. Він утворює зв'язки з кількома протєїнкиназамі, пов'язаних з локомоцией клітин, наприклад, протеинкиназа (ERK), регульована позаклітинним сигналом, p125fak, і pp60c-src. Під час внутрішньоутробного розвитку, шляхи міграції, через які мігрують клітини нервового гребеня, багаті гіалуроновою кислотою. Гіалуронова кислота тісно пов'язана з процесом міграції клітин в матриксі грануляційної тканини, і дослідження показують, що рух клітини може бути інгібовані, по крайней мере, частково, розщепленням гіалуронової кислоти або блокуванням зайнятості ГК-рецепторів. Забезпечуючи клітку динамічною силою, синтез гіалуронової клітини, як було показано, зв'язується з міграцією клітин. В основному, кислота синтезується на плазматичних мембранах і виділяється прямо в позаклітинне середовище. Це може сприяти гідратованих мікрооточення в місцях синтезу, і має важливе значення для міграції клітин, так як сприяє відділенню клітин.
Роль гіалуронової кислоти в веденні запальної реакції
Хоча запалення є невід'ємною частиною освіти грануляційної тканини, для нормального відновлення тканин, щоб продовжити, запалення має управлятися. У спочатку утворилася грануляційної тканини процес запалення є дуже інтенсивним з високою швидкістю метаболізму тканини, опосередкованим ферментами, що розщеплюють матрикс і реактивними метаболітами кисню, які є продуктами запальних клітин. Стабілізація матриксу грануляційної тканини може бути досягнута шляхом модерування запалення. Гіалуронова кислота функціонує в якості важливого модератора в цьому процесі, що суперечить її ролі в запальної стимуляції.
Гіалуронова кислота може захистити від шкідливої дії вільних радикалів на клітини. Це завдяки властивості очищення від вільних радикалів, фізико-хімічним властивості, що розділяється полііонних великими полімерами. TNF-α, важливий цитокіни, що утворюється при запаленні, стимулює експресію TSG-6 (TNF-стимульований ген 6) в фібробластах і запальних клітинах. TSG-6, ГК-зв'язуючий білок, також утворює стабільний комплекс з сироватковим інгібітором протеїнази IαI (Inter-α-інгібітор) з синергетичним ефектом на плазмін-інгібуючої активності останнього. Плазмін бере участь в активації протеолітичного каскаду матричних металопротеїназ та інших протеїназ, що ведуть до запального пошкодження тканин. Таким чином, дії комплексу TSG-6 / IαI, які можуть бути додатково організовані шляхом зв'язування з гіалуроновою кислотою в позаклітинному матриксі, можуть служити потужною негативним зворотним зв'язком, щоб пом'якшити запалення і стабілізувати грануляційної тканини в міру прогресування загоєння.
Нативная гіалуронова кислота має порівняно короткий період напіврозпаду, так що були залучені різні методи виробництва для збільшення довжини ланцюга і стабілізації молекули для застосування в медичних цілях. Введення перехресних зв'язків на основі білка, введення молекул, що очищають від вільних радикалів, таких як сорбіт, і мінімальна стабілізація ланцюгів гіалуронової кислоти за допомогою хімічних реактивів.
Сучасні моделі загоєння рани припускають, що більш великі полімери гіалуронової кислоти з'являються на ранніх стадіях загоєння для того, щоб фізично звільнити місце для білих кров'яних клітин, які опосередковують імунну відповідь. Гіалуронова кислота також використовується в синтезі біологічних каркасів аплікацій для загоєння ран. Ці каркаси зазвичай мають білки, такі як фибронектин, прікреплямие до гіалуронової кислоти для полегшення міграції клітин в рану. Це особливо важливо для людей з діабетом, які страждають від хронічних ран.
Застосування гіалуронової кислоти в косметичних цілях
Гіалуронова кислота є поширеним інгредієнтом продуктів по догляду за шкірою. Присутність гіалуронової кислоти в епітеліальних тканинах, як було доведено, сприяє проліферації кератиноцитів і збільшує присутність ретиноєвої кислоти, що призводить до зволоження шкіри. Взаємодія гіалуронової кислоти з CD44 управляє синтезом колагену і нормальним функціонуванням шкіри. Перебуваючи у позаклітинному матриксі базальних кератиноцитів, гіалуронова кислота має вирішальне значення для структурної цілісності матриксу шкірного колагену. Ці переваги роблять гіалуронову кислоту дуже ефективною;
Гіалуронова кислота з низькою молекулярною масою - це зменшена в розмірах молекула кислоти після розрізання ферментами. Основна мета зменшення розміру цієї молекули - полегшити її доставку в організм людини і підвищити її проникнення через шкірний бар'єр. Недавні дослідження показали, що гіалуронова кислота з низькою молекулярною масою впливає на процеси перекисного окислення ліпідів і очищає активності гідроксильних радикалів, радикала 1,1-дифеніл-2-пікрілдідразіл і супероксид-аніону.
Гіалуронова кислота з низькою молекулярною масою, також прискорює процес загоєння рани шляхом транспортування чинників зростання, таких як віронектін, і посилення міграції клітин. Вона є несульфатованих полисахаридом, який складається з глюкуронової кислоти і N-ацетилглюкозамін. У молодому віці організм людини дуже багатий гіалуроновою кислотою, з цієї причини у молодих людей шкіра добре зволожена і процес загоєння посилений, проте її кількість різко погіршується з віком, що робить шкіру вразливою до зморшок, зневоднення і інфекції. Зменшення розміру цієї молекули і знаходження способів доставити її через шкірний бар'єр були і залишаються питаннями великої ваги.
Промислово вироблена гіалуронова кислота виділяється або з тварин джерел, із синовіальної рідини, пуповини, шкіри і гребенів півнів, або від бактерій в процесі бродіння або прямого виділення. Молекулярна маса гіалуронової кислоти сильно залежить від її джерела; Гіалуронова кислота з низькою молекулярною масою індукує вивільнення про-запальних цитокінів з клітки, в той час як кислота з високою молекулярною масою здатна пригнічувати цю активність. Інші дослідження показали взаємодія цих молекул з рецепторами (CD44, ICAM-1 і RHAMM), через які вона активує внутрішньоклітинні шляхи сигналів, що призводить до думки, що гіалуронова кислота є ключем в опосередкування міграції клітин. У косметиці гіалуронова кислота з низькою молекулярною масою використовується як високо ефективний зволожувач, антиоксидант, стимулятор синтезу колагену і проліферації клітин і цітотаксіса; гіалуронова кислота вважається ключовим фактором в боротьбі з процесом старіння.