Спонсор конкурсу - далекоглядна компанія Life Technologies. Спонсор призу глядацьких симпатій - фірма Helicon.
Малюнок 1. Генрі Перш: Зцілення жінки з падучої хворобою в послідовної серії зображень, з «Книги діянь Святого Луї», 15-е століття. Картинка з epilepsiemuseum.de
Епілепсія і її терапія
Сьогодні близько 2% людей у всьому світі страждають від епілепсії, що характеризує її як одне з найпоширеніших неврологічних захворювань. Якщо не вдаватися в подробиці, то виникнення епілептичного нападу викликається дисбалансом гальмівний (основний медіатор - γ-аміномасляна кислота. ГАМК) і збудливою (основний медіатор - глутамат) систем головного мозку [8]. Перед нападом дію глутамату набагато пересилює дію ГАМК в якій-небудь області мозку, і нейрони цій галузі починають генерувати електричні імпульси розрізнено, як це відбувається зазвичай, а синхронно. Виникає т.зв. епілептичний вогнище, де клітини розряджаються одночасно. На електроенцефалограмі (ЕЕГ) можна спостерігати жахливу картину (рис. 2).
Малюнок 2. Порівняння електроенцефалограм здорового пацієнта і пацієнта з ювенільними миоклоническими судомами (однієї з форм спадкової епілепсії, що виявляється в пубертате). Картинка: Children's hospital of Pittsburgh.
Прийом ліків є в даний час першої і найважливішою частиною лікування епілепсії. Зазвичай рекомендується починати з монотерапії протиепілептичнимипрепаратами (ПЕП), що дозволяє подавітьпрікадкі або хоча б мінімізувати частоту нападів у 50-70% пацієнтів. Для лікування пацієнтів, яким монотерапія не допомагає, використовується политерапия, тобто поєднання декількох антиконвульсантов. Серед часто використовуваних ПЕП можна назвати вальпроєву кислоту. вігобатрін. тіагабін. ламотриджин. окскарбамозепін. фельбамат. топирамат. габапентин. леветірацетам. зонісамід. прегабалін. Якщо ж медикаментозне лікування не допомагає і в цьому випадку, то використовують крайні заходи: хірургічне видалення епілептогенного вогнища, кетогенную дієту і глибоку вагусних стимуляцію мозку [16, 19].
Для багатьох ПЕП спочатку було показано їх антіконвульсаторное (тобто перешкоджає виникненню припадку) дію, а потім вже почали з'ясовувати конкретний механізм, за яким препарат запобігає розвитку нападу. Наприклад, ліки можуть впливати на роботу потенціал-чутливих іонних каналів і не давати клітці можливість генерувати потенціал дії; може посилювати впливу ГАМК-ергічекой системи, викликати ослаблення впливу глутаматергіческой системи через рецептори медіатора, може впливати безпосередньо на вивільнення медіаторів. Для частини ліків характерне поєднання декількох вищенаведених механізмів [8, 16].
Однак одночасно з вивченням терапевтичної активності препаратів почали виявлятися серйозні побічні ефекти, характерні для ПЕП. Тому лікування в кожному випадку повинно підбиратися індивідуально, з урахуванням особливостей конкретного пацієнта. Особливу групу ризику становлять жінки-епілептик дітородного віку, тому що для них варто не тільки питання, як завагітніти (ПЕП змінюють обмін речовин організму і його гормональний фон), а й як зберегти здоров'я майбутньої дитини - адже все ПЕП тератогенні, тобто викликають у дитини і фізичні, і розумові вади.
вальпроєва кислота
Одним з найбільш широко застосовуваних і вивчених препаратів для лікування епілепсії є вальпроєва кислота. Вона допомагає в різних дозах пацієнтам при практично всіх різновидах судом, в будь-якому віці, і саме її призначають лікарі, коли потрібно лікувати (заблокувати) припадок у пацієнта з невідомою етіологією захворювання.
Малюнок 3. Вальпроєвая кіслота.Слева - хімічна структура вальпроєвоїкислоти. Праворуч - Валеріана лікарська, з якої її отримують.
Вальпроєва кислота (зустрічається в літературі як ВПК або аніон солі вальпроат) - похідне валеріанової кислоти, одержуваної з ефірного масла трав'янистої рослини валеріани лікарської (Valeriana officinalis). ВПК була відкрита в 1882 році Бартоном (B. Burton), але тільки в 1963 році було виявлено її протисудомну дію. На сьогодні, вальпроєву кислоту використовують не тільки в спектрі епілептичних захворювань, але і при лікуванні біполярних порушень, старечої деменції, лейкемії, шизофренії, мігрені, депресіях. Антиепілептичну дію препарату зазвичай пов'язують з тим, що він підвищує гальмівну активність ГАМК через збільшення її синтезу і зменшення деградації. Також показано нейропротекторну дію вальпроата [1, 8]. Відомо, що в зоні судомного вогнища нейрони пошкоджуються, але при введенні ВПК до нападу або відразу після нього, частка загиблих клітин набагато знижується, і постачання клітин поживними речовинами (нейротрофіка) посилюється. (Зокрема, така дія спостерігалося в гіпокампі - частині мозку, відповідальної за формування пам'яті і орієнтування в просторі.)
Однак лікування вальпроатом надає і безпосереднє негативний вплив на організм пацієнта-епілептика, причому, чим вище доза препарату, тим більше виявляється порушень в організмі. Якщо говорити про найбільш частих проявах, то це збільшення маси тіла, метаболічні ускладнення, зменшення нічної тривалості сну, панкреатит, гостра печінкова недостатність, коагулопатії, різні реакції гіперчутливості, енцефалопатія, емоційні розлади, депресія, порушення функціонування ендокринної та репродуктивної систем. Останнє особливо чітко проявляється у жінок: синдром полікістозу яєчників, порушення фармакокінетики пероральних контрацептивів, порушення менструального циклу [2, 19]. Крім того, ВПК ускладнює процес імплантації ембріона на початкових стадіях вагітності, знижуючи експресію необхідних для цього білків (ламініну, колагену-IV та віментину) [6]. І саме вальпроєва кислота є найнебезпечнішим препаратом для вагітних жінок: вона легко проникає через плацентарний бар'єр [3] і викликає безліч необоротних змін зародка.
У 1984 році вперше був описаний фетальний вальпроатний синдром [4]. при якому характерно виникнення мальформацій (структурних дефектів; рис. 4) серцево-судинної і сечостатевої систем, скелета, рис обличчя; з'являються аномалії очей і центральної нервової системи (саме типове для вальпроата - незакриття нервової трубки), респіраторного тракту [7, 18]. Саме фізичний розвиток після народження сповільнюється: діти менше важать і повільніше ростуть, ніж їх однолітки. Частота таких явищ при монотерапії ВПК в три рази вище в порівнянні з монотерапією будь-яким іншим ПЕП.
Малюнок 4. Мальформації при фетальном вальпроатном синдромі [7].
Постає питання: що ж може принести більше шкоди дитині? Епілептичний припадок матері під час вагітності (а це як мінімум різке зменшення надходження кисню в мозок плоду, як максимум - його загибель) або лікарська терапія для запобігання розвитку цього нападу? Розглядаючи статистику, розраховану для людей, на це питання відповісти практично неможливо. Тому проводять дослідження на моделях тварин, - зокрема, на щурах.
Виявилося, що несприятливі наслідки вагітностей були присутні у всіх групах, крім контрольної (для групи, що одержувала ВПК, - 87,8%; для групи, що зазнала епілептичних припадків внаслідок введення ПТЗ, - 50%, для групи, що одержувала і ВПК, і ПТЗ, - 100%), проте тільки у щурят, що піддавалися тільки дії ВПК inutero. спостерігалося сильне уповільнення фізичного розвитку (критерії: відкриття очей, набір маси і зростання аж до дорослого стану) і збільшення тривожності в поведінкових тестах. Також щурятами вже в виросло стані проводилася МРТ-діагностика, знову ж виявила порушення в основному в групі, що одержувала тільки вальпроат: на рис. 5 великі білі плями на верхній лінійці малюнків означають розширення шлуночків мозку. Зменшуються обсяги і змінюється клітинна структура багатьох частин головного мозку:
- таламуса (посередник передачі сенсорних і моторних сигналів в кору головного мозку з низлежащих відділів нервової системи);
- блідої кулі і стриатума (це базальні ядра, частина екстрапірамідальной системи, беруть участь в плануванні і здійсненні рухів, впливають на м'язовий тонус);
- мигдалини (частина лімбічної стстеми, відповідає не тільки за формування позитивних емоцій, а й за почуття страху, агресії, занепокоєння);
- гіпокампу (відповідає за просторову орієнтацію і перезапис інформації з короткочасної пам'яті в довготривалу, його обсяг достовірно зменшувався у всіх групах у порівнянні з контролем).
Таким чином, ми можемо говорити про те, що пренатальне дію вальпроата може впливати на фізичний розвиток плода і змінювати структуру головного мозку на все подальше життя, зачіпаючи і моторні функції, і процес формування емоцій, і пам'ять, і поведінку в цілому, і цей вплив куди більш згубно, ніж дія самого нападу.
Зараз все активніше досліджують влив вальпроату не тільки на тварин моделях, але і на людях, вивчаючи статистику відхилень і проводячи психологічні тести. Кореляцію між внутрішньоутробним впливом ВПК і розвитком захворювань спектра аутизму можна вважати доведеності: IQ у дітей дошкільного та шкільного віку і схильність з спілкуванню нижче норми, увагу і здатність до навчання порушені [11, 15, 17].
Висновок: мати або не мати?
Але чому ж просто не використовувати інші ПЕП або не створювати нові, коли ясно, на що саме треба діяти? За останні тридцять років було створено понад 15 нових ліків від епілепсії. Однак передбачити побічні ефекти при тривалому застосуванні, використовуючи класичні доклінічні моделі на тварин (з використанням того ж пентілентетразола) часом дуже важко. (Як приклад можна привести токсичний вплив при тривалому застосуванні фелбамату і вігабатрин.) Також до творення нових ліків виробляється звикання, і пацієнтові доводиться міняти лікування (що вже само по собі недобре). І, що найголовніше, на 20-30% пацієнтів ПЕП нового покоління взагалі не діють [10].
З іншого боку, хоча заміни класичним ПЕП все ще не створено, саме в останні кілька років можна сміливо сказати, що «крига скресла, панове присяжні засідателі». Виявлено і вивчаються нові молекулярні мішені ліків і їх вплив на запальний відповідь і імунну систему, дисфункцію гематоенцефалічного бар'єру, рецептори клітинних каналів і систему медіаторів центральної нервової системи (рис. 6).
Малюнок 6. Нові молекулярні мішені, які є зоною підвищеного інтересу для майбутніх досліджень епілепсії [10]. Клацніть по картинці для збільшення.
Подовжується і коригується доклінічна частина досліджень, і розробляються вдосконалені моделі епілепсії на тварин. Частина з нових ПЕП вже не дає деяких побічних ефектів (наприклад, габапентин (Neurontin; Pfizer) або леветіцерам (Keppra; UCB Pharma) не викликають дерматологическую чутливість). Увага до проблеми епілепсії з боку суспільства стає все більш пильним, з'являється навіть спонсорування з приватних фондів. Так що, здається,
О, скільки нам відкриттів дивних
Готують просвіти дух
І досвід, син помилок важких,
І геній, парадоксів друг,
І випадок, бог винахідник.
А.С. Пушкін.