Езомепразол - перший блокатор протонної помпи - моноізомер: нові перспективи в лікуванні кислотозалежних захворювань
Біологічно активні речовини, як правило, існують у формі стереоізомерів. Їх молекули мають однаковий склад і однакову послідовність хімічних зв'язків атомів, але різне їх розташування відносно один одного в просторі. Для опису пари оптичних ізомерів (або енантіомерів - ізомерів, які є дзеркальними зображеннями один одного) існує загальноприйнята номенклатура, яка спирається на розташування хімічних груп навколо спеціального атома в молекулі, так званого хіральних центру. Пари оптичних ізомерів позначаються як R (rectus, від латинського «правий» або «за годинниковою стрілкою») і S (sinister - «лівий» або «проти годинникової стрілки»). Ізомери можуть відрізнятися, причому досить істотно, з біологічної активності.
Після перорального прийому езомепразол всмоктується в тонкій кишці і потрапляє в кровотік. Він транспортується до місця дії - парієтальної клітці слизової оболонки шлунка і шляхом дифузії накопичується в просвіті секреторних канальців. Там відбувається перехід езомепразолу в активну форму, завдяки чому стає можливим зв'язування з тіоловими групами цистеїну в складі протонної помпи і інгібування цього ферменту. Результатом є зниження секреції кислоти. Таким чином, механізм дії езомепразола - придушення Н + / К + -АТФази парієтальних клітин шлунка - такий же, як у омепразолу та інших препаратів цього класу.
У чому ж відмінність езомепразола від більш ранніх інгібіторів протонної помпи? Езомепразол як моноізомер по-іншому метаболізується. Після всмоктування в тонкій кишці препарати цього класу потрапляють в печінку, де відбувається так званий метаболізм першого проходження. Метаболізм будь-якого блокатора протонної помпи здійснюється печінковим ферментом цитохромом Р450. І езомепразол, і R-ізомер омепразолу біотрансформуються двома изоформами Р450 - CYP2C19 і CYP3A4. Метаболіти, що утворюються неактивні і виводяться з організму. Важливо відзначити, що взаємодія ферменту і субстрату стереоселективно: S-ізомер і R-ізомер омепразолу по-різному взаємодіють з цитохромом Р450. Співвідношення метаболізуються CYP2C19 езомепразол істотно нижче (73%), ніж R-ізомеру (98%) [1].
Кліренс езомепразола нижче такого омепразолу і R-ізомери. Наслідком цього є підвищення біодоступності езомепразола в порівнянні з біодоступністю омепразолу. Іншими словами, велика частка кожної дози езомепразолу залишається в кровотоці після метаболізму першого проходження та відповідно досягає ферменту-мішені.
Графічним відображенням біодоступності препарату є площа під кривою залежності концентрації препарату в плазмі від часу після прийому. У здорових добровольців на перший день прийому езомепразолу в дозі 15 мг площа під цією кривої була в 1,6 рази більше, ніж при прийомі омепразолу в дозі 15 мг один раз на добу, і на сьомий день - в 2 рази більше [2]. У хворих з гастроезофагеальної рефлюксної хворобою (ГЕРХ) площа під фармакокінетичною кривою на п'ятий день прийому езомепразолу 20 мг / сут була на 80% більше, ніж на фоні прийому омепразолу 20 мг / сут. При прийомі езомепразолу 40 мг один раз на добу (ця доза препарату визнана стандартною) спостерігалося подальше збільшення досліджуваного показника, який на п'ятий день лікування в 5 разів перевищував такий при застосуванні омепразолу в стандартній дозі 20 мг / добу (рис. 1) [8] . Таким чином, збільшення площі під кривою залежить від дози езомепразолу, але ця залежність не є прямою. Крім того, вона принципово відрізняється у омепразолу і езомепразол, що свідчить про істотну різницю в метаболізмі двох препаратів (рис. 2).
Який антісекреторний ефект езомепразолу в порівнянні з іншими інгібіторами протонної помпи? Зупинимося на двох дослідженнях: вони представляють інтерес в зв'язку з тим, що порівнювалася ефективність однакових доз езомепразолу та іншого інгібітора протонного насоса. T. Andersson і співавт. [3] зіставили дію 20 мг езомепразолу та 20 мг омепразолу на кислотну продукцію, стимульовану пентагастрином, у здорових добровольців - езомепразол виявився більш потужним інгібітором шлункової секреції.
Так, вже в перший день його прийому було досягнуто придушення кислотної продукції на 46%, при прийомі омепразолу - на 35%. С. Wilder-Smith і співавт. [15] проводили порівняльне вивчення 40 мг езомепразолу та 40 мг пантопразолу у хворих ГЕРХ. Результати рН-метрії, що показують переваги езомепразола, представлені в табл. 1. K. Rohss і співавт. [11] в більш пізньому дослідженні порівнювали антісекреторний ефект стандартних доз езомепразолу (40 мг), омепразолу (20 мг) і пантопразолу (40 мг) у хворих ГЕ, а також езомепразола (40 мг), лансопразола (30 мг) і рабепразолу (20 мг) у здорових добровольців. У цьому дослідженні було доведено більш виражений антісекреторний ефект езомепразолу в порівнянні з таким інших інгібіторів протонної помпи.
Потужне і передбачуване антисекреторні дію езомепразола забезпечує його успішне застосування при виразковій хворобі і ГЕРБ. Відповідно до сучасних уявлень терапією вибору виразкової хвороби є ерадикація інфекції Н.pylori. причому кращої схемою для терапії першої лінії визнано поєднання інгібітора протонної помпи з амоксициліном і кларитроміцином [9]. У другому Маастрихтському угоді підкреслюється, що при неускладненій виразковій хворобі дванадцятипалої кишки немає необхідності продовжувати прийом антисекреторних препаратів після завершення курсу ерадикаційної терапії. У ряді клінічних досліджень показано, що після вдалої ерадикації хелікобактерної інфекції для загоєння виразки, дійсно, не потрібно подальшого призначення лікарських засобів. З цієї точки зору цікавий езомепразол, який в складі потрійної терапії (разом з кларитроміцином та амоксициліном) вже при реєстрації схвалений для використання при виразковій хворобі протягом тільки 7 днів. Проведене клінічне дослідження [12] показало однакову ефективність семиденної потрійної терапії з езомепразолом без подальшого застосування інгібітора протонної помпи і семиденної потрійної терапії з омепразолом і подальшої тритижневої монотерапії омепразолом при загостренні виразкової хвороби. Відсоток хворих з зажівшімі виразками в кінці дослідження був однаковим. Швидкість і ступінь купірування больового синдрому також не відрізнялася в групах порівняння, як і частота ерадикації Н.pylori. Стабільно високий показник ерадикації Н.pylori при застосуванні езомепразолу (90%) отримано і в інших дослідженнях [14], в тому числі в Росії.
У кількох рандомізованих контрольованих дослідженнях вивчалася ефективність езомепразолу при ГЕРХ. Так, в двох багатоцентрових подвійних сліпих дослідженнях порівнювали частоту купірування симптомів і усунення рефлюкс-езофагіту при застосуванні езомепразолу (в стандартній дозі 40 мг) і омепразолу (в стандартній дозі 20 мг). Тяжкість рефлюкс-езофагіту при включенні хворих у дослідження оцінювали відповідно до критеріїв Лос-анджелеської класифікації. План досліджень був подібним. В одне було включено 2425 хворих [10], в інше - 1304 [7]. За обома критеріями ефективності езомепразол перевищував омепразол. Принципове значення має той факт, що застосування езомепразолу забезпечувало однаково ефективне усунення езофагіту незалежно від його вихідної ступеня. Причому хворі з важким езофагітом (В, С і D), лікування яких зазвичай являє собою серйозну проблему, значно легше піддавалися терапії езомепразол. У міру наростання тяжкості езофагіту збільшувалася перевагу моноізомер над омепразолом (рис. 3).
Матеріал по езомепразолу був отриманий при вивченні робіт P.J. Kahrilas і співавт. [7] і J.E. Richter і співавт. [10]. Езомепразол забезпечував більш ефективне усунення рефлюкс-езофагіту, ніж омепразол, через 4 і 8 тижнів лікування. Інші інгібітори протонної помпи (лансопразол, пантопразол, рабепразол) по ефективності не відрізнялися від омепразолу (табл. 2).
Езомепразол (в дозі, що становила половину від стандартної) використовували для підтримуючої терапії у хворих, які успішно пройшли курсове лікування рефлюкс-езофагіту [6, 13]. Частка хворих, у яких через 6 міс. при ендоскопії виявлена ремісія, при застосуванні езомепразолу в дозі 20 мг / сут склала 79 і 93% в двох дослідженнях, а при застосуванні плацебо - 29%.
Таким чином, езомепразол - це новий інгібітор протонної помпи парієтальних клітин шлунка, що є єдиним лікарським препаратом - моноізомер. Доведено високу ефективність езомепразолу в лікуванні виразкової хвороби і ГЕРХ.