Т.Л. Лапіна
Клініка пропедевтики внутрішніх хвороб, гастроентерології та гепатології ім. В.Х. Василенко ММА ім. І.М. Сеченова, Москва
Інгібітори протонної помпи є похідними бензімідазолу. Вони відрізняються один від одного структурою радикалів на піридинових і бензімідазольном кільцях. Механізм дії різних представників цього класу однаковий, відмінності ставляться, в основному, до фармакокінетики і фармакодинаміки.
Процес секреції соляної кислоти парієтальних клітинах заснований на трансмембранне перенесення протонів і безпосередньо здійснюється специфічним протонним насосом - Н +, К + залежної АТФази. При активізації молекули цього ферменту вбудовуються в мембрану секреторних канальців парієтальної клітини і за рахунок енергії АТФ переносять іони водню з клітини в просвіт залози, обмінюючи їх на іони калію з позаклітинного простору. З цитозоля парієтальної клітини (завдяки градієнту концентрацій К +) виходять хлорид-іони (Cl-), в результаті чого в просвіті секреторного канальця обкладочной клітини з'являється соляна кислота. Завдяки функціонуванню Н +, К + -АТФази створюється суттєвий концентраційний градієнт іонів водню, і встановлюється значна різниця рН між цитозолі парієтальної клітини (рН 7,4) і просвітом секреторного канальця (рН
1). Інгібітори протонної помпи є слабкими підставами, які накопичуються в кислому середовищі секреторних канальців парієтальної клітини в безпосередній близькості до молекули-мішені. Там бензимідазоли зазнають ряд змін: відбувається їх протонирование і перетворення в тетрациклічними сульфенамід. Таким чином, з попередника (пролекарства) вони переходять в свою функціональну форму. Для активації бензимідазолів важливі кислі значення рН, які повинні бути нижче рКа для азоту пиридинового кільця (табл. 1) [17].
Табл. 1. Значення рКа різних інгібіторів протонної помпи
Згадувані вище відмінності в структурі інгібіторів протонної помпи, що стосуються, головним чином, радикалів на пиридиновом кільці, визначають особливі властивості окремих представників цього класу. Так, наприклад, рабепразол за рахунок найбільш виграшних значень рКа може перетворюватися в активну форму в ширшому діапазоні рН, ніж омепразол, лансопразол або пантопразол; він переходить в сульфенамід швидше, ніж інші інгібітори протонного насоса, що обумовлює швидку блокаду H +, K + -АТФази. Завдяки значенню рКа, накопичення рабепразолу в парієтальної клітці десятикратно перевершує накопичення інших інгібіторів протонної помпи. Слід, правда, зазначити, що клінічного виграшу це властивість не дає: концентрація інгібіторів протонної помпи в секреторних канальцях парієтальної клітини в 1000 разів перевершує їх концентрацію в крові; крім того, значення рН в секреторних канальцях сприяють швидкої активації цих препаратів.
Тетрациклічними сульфенамід заряджений, тому не здатний проникати через мембрани і не покидає кислого компартмента всередині секреторних канальців парієтальної клітини. У цій формі інгібітори протонної помпи утворюють міцні ковалентні зв'язки з меркаптогрупи цистеїнових залишків Н +, К + -АТФази, що блокує конформаційні переходи ферменту, і він виявляється "виключеним з роботи". Інгібування Н +, К + -АТФази заміщеними бензимідазолу є незворотнім. Щоб париетальная клітина знову почала секрецію кислоти, необхідний синтез нових протонних помп, вільних від зв'язку з інгібітором. Тривалість лікарського ефекту визначається швидкістю оновлення протонних помп. Відомо, що половина молекул Н +, К + -АТФази оновлюється у людини за 30-48 годин - це і обумовлює тривале пригнічення кислотної продукції. При першому прийомі інгібітора протонної помпи антисекреторний ефект не буває максимальним, так як не всі молекули Н +, К + -АТФази активовані (вбудовані в секреторну мембрану) і частково можуть перебувати в цитоплазмі. Коли ці молекули, а також знову синтезовані помпи з'являються на мембрані, вони вступають у взаємодію з подальшими дозами препарату, і його антисекреторний ефект реалізується повністю [16].
Виходячи з механізму дії, антисекреторна ефективність інгібіторів протонної помпи визначається: 1) станом Н +, К + -АТФази (кількість активних помп, швидкість їх оновлення) і 2) площею під кривою, яка описує залежність концентрації препарату в крові від часу (AUC - area under curve), - функцією біодоступності та дози.
Абсорбція і розподіл
Після прийому всередину всмоктування інгібітора протонної помпи відбувається в тонкій кишці (препарати ентеросолюбільную), і препарат потрапляє в кровотік. Він транспортується до місця дії - парієтальної клітці слизової оболонки шлунка і шляхом дифузії накопичується в просвіті секреторних канальців. Там відбувається перехід в активну форму - сульфенамід, завдяки чому стає можливим зв'язування з тіоловими групами цистеїну в складі протонної помпи і блокування цього ферменту. Інгібітори протонної помпи розподіляються, головним чином, внеклеточно і мають невеликий об'єм розподілу. Принциповим властивістю цього класу лікарських препаратів є виборче накопичення в кислому середовищі секреторних канальців парієтальної клітини. Заряджені (протоновані) форми заміщених бензімідазолу проникають через біологічні мембрани гірше, ніж незаряджені, тому вони концентруються там, де рН нижче рК.
Біодоступність, метаболізм і елімінація
Після всмоктування в тонкій кишці будь інгібітор протонної помпи потрапляє в печінку, де відбувається так званий метаболізм "першого проходження". Метаболізм будь-якого інгібітору протонної помпи здійснюється двома ізоферментами системи цитохрому Р450 - CYP2C19 і CYP3A4. Метаболіти, що утворюються неактивні. Так, омепразол під дією CYP2C19 перетворюється в гидроксиомепразол, а під дією CYP3A4 - в сульфон. Потім гидроксиомепразол під дією CYP3A4, а сульфон під дією CYP2C19 перетворюються в омепразол гідроксісульфон. Метаболіти виводяться нирками і з калом (у співвідношенні 80:20 відповідно).
Через можливість мутації гена, що кодує CYP2C19, в людській популяції існують три групи людей з різними метаболізмом інгібіторів протонної помпи: 1) гомозиготи з інтенсивним метаболізмом, 2) гетерозиготи (одна мутантна аллель) з проміжним варіантом метаболізму і 3) гомозиготи (дві мутантні аллели) з низькою швидкістю метаболізму [25]. Період напіввиведення, кліренс, AUC інгібіторів протонної помпи залежать від поліморфізму гена, що кодує CYP2C19. Наприклад, період напіввиведення в групі людей з інтенсивним метаболізмом становить близько 1 години, у людей з низькою швидкістю метаболізму - від 2 до 10 годин. Є дослідження, які свідчать, що рабепразол найменше інгібіторів протонної помпи залежить від метаболізму, обумовленого CYP2C19, так як основний шлях його перетворень в організмі - неферментний, з утворенням тіоефіру рабепразолу [11]. Однак з'явилися дані про звичайний вплив поліморфізму CYP2C19 на показники фармакокінетики рабепразолу і його ефект на рН [10].
Мал. 1. Концентрація езомепразол та омепразолу в плазмі [14]
Будучи першим інгібітором протонної помпи, створеним як моноізомер, езомепразол істотно відрізняється по метаболізму від інших препаратів цього класу. Стереоізомери (з'єднання, молекули яких мають однакову послідовність хімічних зв'язків атомів, але різне розташування цих атомів відносно один одного в просторі) можуть відрізнятися за біологічної активності. Для опису пари енантіомерів (стереоізомерів, молекули яких відносяться між собою як предмет і несумісне з ним дзеркальне зображення) існує загальноприйнята номенклатура, яка спирається на розташування хімічних груп навколо спеціального атома в молекулі (так званого хіральних центру). Пари оптичних ізомерів позначаються як R (rectus, "правий чи за годинниковою стрілкою") і S (sinister, "лівий або проти годинникової стрілки"). Езомепразол - це S-ізомер омепразолу, єдиний з наявних в даний час інгібіторів протонної помпи, який існує як чистий оптичний ізомер. Всі інші представники цього класу є сумішшю R- і S-ізомерів в рівній пропорції (рацемат). Важливо відзначити, що взаємодія ферменту і субстрату стереоселективно і метаболізм інгібіторів протонної помпи також стереоселектівен. Езомепразол повністю метаболізується цитохромом Р450, але співвідношення метаболізуються різними його ізоферментами R- і S-ізомерів по-різному. R-ізомер майже повністю метаболізується CYP2C19 (98%; 5-гідрокси-метаболіт - 94%, 5-О-десметіл- метаболіт - 4%). Тільки 2% R-ізомери метаболізується за допомогою CYP3А4. Є S-ізомером езомепразол метаболізується CYP2C19 в значно меншому ступені (73%). При цьому 27% препарату перетворюється в 5-гідрокси-метаболіт, а 46% - в 5-О-десметіл- метаболіт. Решта 27% метаболізуються через CYP3А4 до сульфоніл [2]. Наслідком цього є більш низький кліренс езомепразол в порівнянні з омепразолом і R-ізомером (в 3 рази проти R-ізомери), що визначає його більш високу біодоступність. Іншими словами, велика частка кожної дози езомепразолу залишається в кровотоці після метаболізму "першого проходження", в результаті, підвищується кількість препарату, що досягає Н +, К + -АТФази парієтальних клітин шлунка. Ймовірно, такий метаболізм езомепразолу може знизити залежність його ефективності від поліморфізму CYP2C19.
Мал. 2. AUC езомепразолу та омепразолу в діапазоні доз
Показано, що AUC езомепразолу більше, ніж при застосуванні такої ж дози омепразолу і R-ізомери [3]. У хворих ГЕРХ AUC на 5 день прийому езомепразолу по 20 мг на добу була на 80% більше, ніж при застосуванні омепразолу в тій же дозі. При прийомі езомепразолу по 40 мг 1 раз на день (доза, визнана стандартною) його AUC на 5 день лікування склали 500% по відношенню до такої при прийомі стандартної дози омепразолу (20 мг; рис. 1) [14]. Важливо відзначити, що саме для езомепразол збільшення дози препарату призводить до нелінійного підвищенню AUC, тобто при підвищенні дози цього препарату AUC зростає більш виражено, ніж це відбувається при підвищенні дози, наприклад, омепразолу (рис. 2). Ймовірно, ця нелінійна залежність зіграла вирішальну роль при виборі стандартної дози езомепразолу - 40 мг.
Одноразовий прийом інгібіторів протонної помпи забезпечує дозозалежне придушення шлункової секреції. При повторному прийомі цих препаратів їх антисекреторний ефект зростає протягом 4 днів і стабілізується на 5-й день (див. Розділ "Механізм дії").
Є дані про більш вираженому антисекреторного езомепразола в порівнянні з іншими інгібіторами протонної помпи [20]. Зупинимося лише на дослідженнях, в яких порівнювалася ефективність однакових доз езомепразолу та іншого інгібітора протонної помпи.
Езомепразол у лікуванні ГЕРХ
Інгібітори протонної помпи - препарати вибору в лікуванні ГЕРХ. В першу чергу, це пов'язано з їх потужним атісекреторним ефектом, що дозволяє контролювати інтрагастральний і інтраезофагеального рН протягом тривалого часу [1,4,8,21]. Більш виражений, у порівнянні з іншими бензимідазолу, антисекреторний ефект езомепразол робить цей препарат надзвичайно перспективним з точки зору лікування ГЕРХ. Застосуванню езомепразол при ГЕРХ присвячено кілька широкомасштабних досліджень, проведених на високому методичному рівні. Важливо підкреслити, що в них включалися хворі як з ерозивні езофагітом, так і з ендоскопічно негативної рефлюксной хворобою, тобто ці дослідження охоплювали весь спектр ГЕРХ.
Лікування ерозивного езофагіту
Мал. 3. Вплив езомепразолу та омепразолу на загоєння рефлюкс-езофагіту різного ступеня тяжкості [18]
Езомепразол - єдиний інгібітор протонного насоса, що перевершив омепразол та інші бензимідазоли по ефективності терапії ГЕ. У двох багатоцентрових, подвійних сліпих дослідженнях порівнювали ефективність езомепразол (в стандартній дозі 40 мг) і омепразолу (в стандартній дозі 20 мг) з точки зору купірування симптомів і загоєння рефлюкс-езофагіту. Тяжкість рефлюкс-езофагіту при включенні хворих у дослідження оцінювали відповідно до критеріїв Лос-анджелеської класифікації цього захворювання [15]. Дослідження проводилися за схожими протоколами, в одне з них було включено 2425 пацієнтів [18], в інше - 1304 [13]. Езомепразол виявився ефективнішим омепразолу і по купірування симптомів, і по загоєнню езофагіту. Через 4 тижні лікування, за даними Richter і співавт. [18], в групі езомепразолу хворих з загоєнням езофагіту було на 13% більше, ніж в групі омепразолу, а в дослідженні Kahrilas і співавт. [13] - на 11%. Через 8 тижнів терапії таких хворих в групах езомепразол було більше на 10% і 7% відповідно. Принципово важливо, що терапевтичний ефект езомепразолу щодо загоєння езофагіту проявлявся незалежно від його вихідної тяжкості. При цьому більш важкі форми езофагіту (ступеня B, C і D по Лос-анджелеської класифікації), лікування яких зазвичай є досить складною проблемою, значно краще піддавалися терапії езомепразол, ніж омепразолом. Про це свідчить зростання переваги езомепразола над омепразолом в міру обважнення езофагіту (рис. 3).
Мал. 4. Вплив езомепразолу та лансопразолу на загоєння рефлюкс-езофагіту різного ступеня тяжкості [6]
Підтримуюча терапія ГЕРХ
Езомепразол (20 мг - половина стандартної дози) продемонстрував високу ефективність при застосуванні в якості підтримуючої терапії у хворих, які успішно пройшли курсове лікування рефлюкс-езофагіту [12,24], результати двох досліджень, мали подібний дизайн, представлені в таблиці 3.
Табл. 2. Купірування печії з ерозивні езофагітом при застосуванні езомепразолу та лансапразола (4 тижні лікування) [6]
ЕзомепразолЛансопразолСтатістіческая
достовірність
відмінностей Повний купірування печії на 4 тижні лікування (% хворих) 62,9% 60,3% Достовірно Дні без печії (%) 72,5 ± 30,5 70,9 ± 30,8 Невірогідно Ночі без печії (%) 87 , 1 ± 21,2 85,8 ± 21,7 достовірно Час до первогоісчезновенія денний печії (дні) 1 2 Невірогідно Час до стійкого зникнення денний печії (повна тиждень без печії; дні) 7 8 достовірно Час до первогоісчезновенія нічний печії (дні ) 1 + 1 Невірогідно Час до стійкого зникнення нічний печії (повна тиждень без печії; дні) 1. 2 достовірно
Лікування ендоскопічно негативної ГЕРБ
З точки зору вдосконалення тактики підтримуючої терапії ГЕ, принципове значення мають дослідження езомепразол при ендоскопічно-негативної ГЕРБ в режимі на вимогу. Продемонстровано, що цей препарат, ухвалювався хворими тільки в разі потреби, забезпечував кращу якість життя, ніж у пацієнтів контрольної групи, які отримували плацебо і мали вільний доступ до антацидних препаратів. Так, частка хворих, які припинили участь у дослідженні через печії, в групі езомепразолу була значно нижче, ніж в групі плацебо - 14% і 51% відповідно. Пацієнти, які отримували езомепразол, протягом більш тривалого часу виявляли бажання продовжувати участь в дослідженні - в середньому 165 днів проти 119 днів в групі плацебо [23]. Встановлено, що для адекватного тривалого контролю симптоматики ендоскопічно-негативної ГЕРБ досить приймати 20 мг езомепразолу (половина стандартної дози) 1 раз в 3 дня і навіть рідше [22,23].
Табл. 3. Ефективність езомепразол в якості підтримуючої терапії ГЕ
Дослідження% хворих в стані ендоскопічної ремісії через 6 місяців леченіяЕзомепразол 20 мгПлацебо Vakil і співавт. [24] 79% 29% Johnson і співавт. [12] 93% 29%
Таким чином, клінічні дослідження переконливо свідчать, що езомепразол - перший інгібітор протонної помпи, розроблений як моноізомер, є перспективним засобом терапії ГЕ як при найбільш важких її формах (ерозивний езофагіт), так і при неерозівной рефлюксної хвороби. Вперше мета-аналіз порівняльних досліджень ефективності різних інгібіторів протонної помпи дозволив виявити серед них лідера в лікуванні ГЕРХ - ним виявився езомепразол [9].