Вважається, що целіакія - полифакториальное хвороба: для її виникнення та прояви потрібен більш, ніж один генетичний фактор.
Майже всі пацієнти мають HLA-DQ2 (або рідше HLA-DQ8) варіант алелі. Однак близько 20-30% людей, які не страждають від целіакії. успадкували HLA-DQ2 аллель. З цього випливає, що для розвитку хвороби необхідні якісь інші чинники. Крім того, приблизно у 5% людей, які не мають ні гена DQ2, ні гена DQ8, все одно розвивається хвороба.
У переважної більшості людей, які хворіють на целіакію. є один з двох типів HLA-DQ. HLA-DQ входить до другого класу антигенів-рецепторів головного комплексу гістосумісності, іншою назвою якого є людський лейкоцитарний антиген. Гени цієї системи відповідають за те, що б імунна система розрізняла "свої" і "чужі" клітини. Ген, порушення діяльності якого викликає целіакію. розташований на короткому плечі шостий хромосоми і називається CELIAC1.
Існує сім варіантів HLA-DQ (DQ2 і DQ4-DQ9). Понад 95% хворих на целіакію мають спадкову ізоформу DQ2 або DQ8. Причина, чому ці гени підвищують ризик виникнення целіакії. полягають в тому, що рецептори цих генів утворюють з пептидами гліадину більш сильний зв'язок, ніж інші представляють антиген рецептори. Тобто, ймовірно, що саме ці форми рецептора, активують Т-лімфоцити і, відповідно, аутоімунний процес.
Більшість людей з целіакію є носіями двох генів гаплотипу HLA-DQ2, що відносяться до гаплотипу DQ2.5. Цей гаплотип складається з двох суміжних алелей гена DQA1 * 0501 і DQB1 * 0201, що кодують дві субодиниці, DQ α5 і DQ β2. У більшості людей, ця DQ2.5 изоформа кодується однією з двох копій 6 хромосоми, успадкованих від батьків. Більшість хворих на целіакію успадковують тільки одну копію гаплотипу DQ2.5, а деякі будуть нащадками Його від обох батьків. У останніх ризик виникнення целіакії особливо високий; вони також більш схильні до появи різних ускладнень.
Деякі люди успадковують DQ2.5 від одного з батьків та частина гаплотипу (DQB1 * 02 або DQA1 * 05) від іншого, в слідстві чого у них підвищується ризик розвитку целіакії. У більш рідкісних випадках люди успадковують DQA1 * 05 аллель від одного з батьків та DQB1 * 02 від іншого. Це явище називається транс-гаплотипна асоціацією. Ризик виникнення захворювання у цих людей такий же, що і у тих, хто успадковує копію 6 хромосоми з DQ2.5 гаплотипом, проте в цьому випадку хвороба не вважається сімейної. Серед 6% хворих жителів Європи, які не мають або DQ2.5 (цис або транс), або DQ8 (кодується гаплотипом DQA1 * 03: DQB1 * 0302), 4% мають ізоформу DQ2.2, а у 2%, відсутня DQ2 або DQ8 .
Поширеність цих генів залежить від географічного положення. DQ2.5 дуже поширений серед народів Північної та Західної Європи (найчастіше серед басків і ірландців), частини населення Африки та Індії. Але ці гени взагалі не зустрічаються в країнах, що знаходяться в на заході Тихого океану. DQ8 більш поширений, ніж DQ2.5. Він частіше зустрічається серед жителів Південної і Центральної Америки; близько 90% американських індіанців є носіями DQ8, тому можна говорити про наявність у них целіакіческого фенотипу.
Про наявність інших генетичних факторів, що викликають целіакію досить часто повідомляють і сьогодні, проте частота їх появи також залежить від географічного розташування. Тільки локуси HLA-DQ зустрічаються майже у всіх людей. Багато з локусів, як виявилося, пов'язані з іншими аутоімунними захворюваннями. Один ген - LPP (lipoma-preferred partner gene) бере участь в адгезії позаклітинного матриксу на поверхні клітин, а дещо змінена його варіація (SNP = rs1464510) збільшує ризик розвитку целіакії приблизно на 30%. Цей ген часто є причиною захворювання у багатьох людей з Європи і США.
Поширеність у сьогоднішніх людей CD генотипів в повному обсязі вивчена. З урахуванням особливостей захворювання і його сильного чинника спадковості, можна було б очікувати, що генотипи перенесуть негативний відбір і будуть відсутні в суспільствах, де дуже довго практикується сільське господарство. Однак зараз стало ясно, що це не так; навпаки, є свідчення позитивного відбору CD генотипів. Є підозра, що деякі з них, можливо, були корисні, так як надали захист від бактеріальних інфекцій.