У природи стільки справ в цьому світі, їй доводиться створювати таку масу найрізноманітніших творінь, що за часами вона і сама не в силах розібратися у всіх тих різних процесах, якими вона одночасно займається.
Уілкі Коллінз «Жінка в білому»
Мутації і зміни, що відбуваються в онтогенезі
Якщо морфологія представляє собою прояв складного комплексу процесів розвитку, то ці процеси в свою чергу представляють собою прояв дії цілого сузір'я генів. Таке важливе припущення, покладене в основу цієї книги, і ми зібрали принаймні prima facie дані на користь того, що у Metazoa частина генома специфічно бере участь в регуляції онтогенезу і що характер еволюції цієї частини відрізняється від характеру еволюції структурних генів. До сих пір, однак, ми обмежувалися ізольованими приватними прикладами генного контролю морфогенезу і не намагалися відповісти на центральне питання: яким чином гени визначають процес розвитку?
Тут ми в дуже прямому сенсі повертаємося до програми механіки розвитку, висунутої Ру (Roux), однак, замість того щоб видаляти клітини або інші структури зародка, з тим щоб визначити їх ролі в розвитку, як це робили представники класичної експериментальної ембріології, генетика розвитку використовує мутації як дуже тонкий скальпель, що дає можливість знищувати або змінювати окремі гени.
Генетична модель, за допомогою якої можна вивчати будь-яку систему, теоретично знаходиться під генетичним контролем, складається в наступному. Для того щоб проаналізувати будь-який процес, в даному випадку онтогенез, дослідник виявляє мутації, які змінюють цей процес. Виявивши такі мутації, він проводить фенотипическое порівняння мутантних особин з нормальними. Це порівняння допомагає йому зрозуміти, як даний ген впливає на нормальний розвиток. Однак, перш ніж продовжити опис методу проведення такого порівняння, слід вказати, що вплив мутацій на онтогенез проявляється двома основними способами. Це, по-перше, дизруптивного зміни, при яких процес нормального розвитку порушується, що призводить до морфологічних аномалій (наприклад, до відсутності деяких структур). У найбільш різко вираженою формою такі мутації виявляються летальними. По-друге, це гомеозісние зміни, при яких під дією мутації розвиток відхиляється від норми, в результаті чого будь-яка структура даного організму заміщається гомологічним органом або кінцівкою. Ми відкладемо подальше обговорення мутацій цього другого типу до наступної глави і займемося тут головним чином дизруптивного змінами.
Аналіз порушень, що викликаються будь-якої дизруптивного мутацією, лише в рідкісних випадках зводиться до простого порівняння кінцевого фенотипу гине особини з нормальним фенотипом, тому що розвиток - це складний і високо інтегрований процес. Величезна більшість відбуваються в ньому подій тісно пов'язане з іншими подіями і, по суті, залежить від них. Це особливо ясно проявляється в тому, що багато мутації володіють плейотропних дією, т. Е. Відсутність або зміна одного гена може обумовити кілька морфологічних змін. Прикладом служать зміни, що спостерігаються у людей з так званої аномалією Пельгера (Pg). Вона успадковується у людини як простий домінантний аутосомний ознака. У гетерозигот (Pg / +) немає ніяких клінічних симптомів, але для їх нейтрофілів характерні аномально сегментовані ядра (рис. 7-1). У дорослої людини ядра поліморфноядерних нейтрофілів зазвичай складаються з чотирьох або п'яти сегментів, у гетерозигот ж Pg / + ядра складаються всього з двох, рідше з трьох сегментів. Цей же ознака виявлений у кроликів, у яких він успадковується за тим же типом і подібним чином проявляється в картині крові. Схрещуючи гетерозиготних кроликів, можна отримати гомозиготних особин Pg / Pg. Ядра нейтрофілів у цих особин взагалі не розділені на сегменти, і такий генотип супроводжується низькою життєздатністю. Для небагатьох, хто вижив особин крім цієї особливості нейтрофілів характерна вкрай виражена карликовість з недорозвиненням кінцівок і грудної клітки (рис. 7-1). Тут слід поставити запитання: яка причинна залежність, якщо вона існує, між цими двома плейотропними порушеннями? Не виключена можливість, що обидва цих фенотипічних прояви являють собою насправді результат третього, поки що невідомого порушення, викликаного аллелем Pg.
Мал. 7-1. Аномалія Пельгера у кроликів. А. Поліморфноядерні нейтрофіли нормальних (+ / +), гетерозиготних (Pg / +) і гомозиготних мутантних (Pg / Pg) кроликів. Б і В. Скелети і загальний вигляд дорослих кролів Pg / + (ліворуч) і Pg / Pg (праворуч). Зверніть увагу на різко виражену недорозвиненість кінцівок у гомозиготних особин (Nachtsheim, 1950).
Широкий діапазон плейотропних впливів спостерігається і при іншому успадковане зміні крові - при серповидноклеточной анемії. Вона також успадковується у людини як простий аутосомний домінантний ознака, відрізняючись від аномалії Пельгера тільки тим, що нам точно відомо що викликає її біохімічне порушення. У людей, які страждають на це захворювання, в? -ланцюг гемоглобіну заміщена амінокислота в положенні 6. В умовах низької напруги кисню ця єдина заміна змінює конформаційні властивості утворюється гемоглобінового тетрамера. У капілярах і в дрібних венах еритроцити, що містять такий мутантний гемоглобін, деформуються, набуваючи характерну «серповидную» форму. Така зміна форми тягне за собою два безпосередніх слідства. По-перше, організм розпізнає аномальні серпоподібні еритроцити і руйнує їх, що призводить до розвитку анемії. По-друге, серповидні клітини часто закупорюють капіляри, порушуючи кровопостачання в окремих ділянках, а тим самим нормальний ріст і нормальний стан відповідних органів.
Численні і різноманітні порушення, викликані цією заміною однієї амінокислоти, схематично представлені на рис. 7-2. Дивлячись на цей малюнок, неважко зрозуміти, що необізнана людина, розглядаючи схему знизу, може витлумачити сам синдром зовсім інакше, ніж якби йому була відома першопричина всіх цих порушень.
Мал. 7-2. Плейотропні ефекти заміни однієї амінокислоти в? -ланцюга гемоглобіну Homo sapiens, яка призводить до розвитку серповидноклітинної анемії (Strickberger, 1976).
Стикаючись зі складним фенотипом, що утворився до кінця ветвящегося і переплітаються своїми гілками онтогенетичного шляху, необхідно пам'ятати про існування дихотомії. Геном можна теоретично розділити на дві частини. Одна його частина складається з тих генів, які визначають так звані життєво важливі (housekeeping) функції, а інша - з генів, які безпосередньо беруть участь в детермінації, диференціювання і морфогенезі. Життєво важливі функції - це ті звичайні метаболічні процеси і процеси підтримки життєдіяльності клітини, які, хоча і не беруть участі прямо в морфогенезі, створюють біохімічні умови, абсолютно необхідні для життя. Мутантний індивідуум, у якого відсутня одна з транспортних РНК (тРНК) або ДНК-полімераза, зустрічається з серйозними морфогенетическими проблемами. Однак такого роду порушення основного метаболізму не обов'язково зачіпають який-небудь конкретний орган, тканина або стадію розвитку. Такі мутанти слід відрізняти від тих, які здійснюють прямий вплив на розвиток.
Перш ніж можна буде прийти до якихось певних висновків про природу генетичних дефектів, необхідно торкнутися ще два дуже важливих моменти. Перший з них стосується первинного місця дії даного гена. Іншими словами, чи існує якась специфічна тканина або орган, в яких ген проявляє свою активність? Більш того, автономний чи ген в своїй активності? Це питання пов'язане з тим, що насправді існує плейотропія двох типів: 1) у разі відносної, або залежною, плейотропії, як при описаної тут серповидноклітинної анемії, існує одне первинне місце дії гена (т. Е. Еритроцити), а всі інші спостерігаються порушення пов'язані з цим одним дефектом або виникають як його наслідок; 2) у разі прямої, або істинної, плейотропії все різноманітні дефекти, що виникають в різних тканинах і / або органах, викликаються безпосереднім впливом одного гена. Грюнберг (Grunberg) на підставі своїх досліджень мутацій у мишей вважав переважаючим типом відносну плейотропії. Однак відомі також приклади прямих плейотропних ефектів.
Другий момент, який необхідно враховувати при будь-якому серйозному обговоренні генетичної регуляції розвитку, - це час, коли даний ген здійснює свою активність. Коли починається ця активність, триває вона безперервно, чи займає вона один дискретний інтервал часу або кілька таких інтервалів? Для відповіді на це складне питання необхідно, звичайно, встановити характер продукту досліджуваного гена.
Поділіться на сторінці