Глюкокортикоїди: кортизол і кортикостерон. Транскортином. Ліпокортинів. Регуляція секреції і фізіологічні ефекти глюкокортикоїдів.
Клітини пучкової зони секретують в кров у здорової людини два основних глюкокортикоїду. кортизол і кортикостерон. причому кортизолу приблизно в 10 разів більше. Секреція глюкокортикоїдів регулюється кортикотропіном аденогипофиза. Надлишок кортизолу в крові за механізмом зворотного зв'язку пригнічує секрецію кортиколиберина в гіпоталамусі і кортикотропіну в гіпофізі. Секреція глюкокортикоїдів відбувається безперервно з виразною добової ритмікою, що повторює ритміку секреції кортикотропіну. максимальні рівні гормону в крові у людини відзначаються в ранкові години, а мінімальні - ввечері і вночі (рис. 6.13). Вступники в кров гормони транспортуються до тканин у вільній і пов'язаної (до 95%) з альфа2-глобуліном плазми (транскортином) формах. Механізм дії глюкокортикоїдів на клітини-мішені представлений на рис. 6.14.
Завдяки розчинності в ліпідах кортизол проникає через мембрану клітини-мішені і взаємодіє з цитоплазматическим рецептором, утворюючи ліганд-рецепторний комплекс, що забезпечує транспорт молекули гормону в ядро, де кортизол зв'язується з рецептором, активуючи синтез нових білків і ферментів, тим самим забезпечуючи метаболічні ефекти . Молекула кортизолу може утворювати ліганд-рецепторний комплекс і з мембранними рецепторами. Хоча роль цього процесу в реалізації ефектів гормону ще вивчається, проте відомі швидкі негеномний ефекти гормону на збудливість нервових клітин, пов'язані зі зміною іонного трансмембранного транспорту, що обумовлюють зміну поведінки.
Мал. 6.13. Добовий ритм секреції кортикотропіну і кортизолу. Максимум концентрації гормонів в крові доводиться на ранкові години, при цьому приріст рівня кортикотропіну випереджає зростання вмісту кортизолу.Серед синтезованих під впливом кортизолу білків в клітині-мішені найважливішу роль для реалізації опосередкованих ефектів гормону грає сімейство ліпокортинів. Останні, виходячи з клітини, зв'язуються зі специфічними ліпокортіновимі рецепторами клітинної мембрани (аутокрінний шлях впливу), що викликає пригнічення активності фосфоліпази-А. Ліпокортини здатні пригнічувати фосфоліпазу-А і безпосередньо, наслідком чого є пригнічення синтезу в клітинах простагландинів і лейкотрієнів, ослаблення їх метаболічних і регуляторних ефектів. Зменшення проникності клітинних мембран і протизапальний ефект кортизолу обумовлені пригніченням синтезу лейкотрієнів.
Глюкокортикоїди прямо або опосередковано регулюють практично всі види обміну речовин і фізіологічні функції. Метаболічні ефекти глюкокортикоїдів проявляються, перш за все, з боку вуглеводного, білкового та жирового обмінів. Узагальнено ці зрушення можна звести до розпаду білків і ліпідів в тканинах, після чого метаболіти надходять в печінку, де з них синтезується глюкоза, що використовується як джерело енергії. Ефекти на вуглеводний обмін в цілому протилежні інсуліну, тому глюкокортикоїди називають контрінсулярнимігормонамі. Гіперглікемія під впливом гормонів виникає за рахунок посиленого утворення глюкози в печінці з амінокислот - глюконеогенезу і придушення утилізації її тканинами. Гіперглікемія є причиною активації секреції інсуліну. Чутливість тканин до інсуліну глюкокортикоїди знижують, а контр інсулярного метаболічні ефекти можуть вести до розвитку стероїдного цукрового діабету.
Мал. 6.14. Схема механізму дії кортизолу на клітку-мішень. Проникаючи всередину клітини через мембрану, молекула гормону послідовно взаімодействет з цитозольним, а потім з ядерним рецептором. Слідство геномного впливу - активація синтезу нових білків, в тому числі є внутрішньоклітинними ферментами, що викликає зміни обміну речовин. До числа синтезованих під впливом кортизолу білків відносяться ліпокортини. Останні або виводяться з клітини і взаємодіють зі специфічними для них мембранними рецепторами, або діють внутрішньоклітинно. Основний ефект ліпокортинів - інгібування мембранного ферменту фосфоліпази-А і освіти з арахідонової кислоти простагландинів і лейкотрієнів.На білковий обмін гормони надають катаболический і антіанаболіческій ефекти. приводячи до негативного азотистого балансу. Розпад білка відбувається в м'язової, сполучної і кісткової тканинах, знижується рівень альбуміну в крові, зменшується проникність клітинних мембран для амінокислот. Однак синтез деяких білків в печінці, наприклад альфа2-глобулінів, глю-кокортікоіди підвищують. З боку жирового обміну мають місце липо-літичний ефект в тканинах, гіперліпідемія і гіперхолестеринемія, активація кетогенеза в печінці, пригнічення липогенеза в печінці, стимуляція липогенеза і перерозподілу жиру в жировій тканині центральної осі тулуба і особи, стимуляція апетиту і споживання жиру
Вплив глюкокортикоїдів на реактивність тканин проявляється не тільки у вигляді придушення чутливості до інсуліну, а й у підвищенні чутливості адренорецепторів до катехоламінів. Глюкокортикоїди викликають зниження в крові кількості лімфоцитів, еозинофілів і базофілів, підвищення чутливості сенсорних структур і збудливості нервової системи, забезпечення оптимальної симпатичної регуляції серцево-судинної системи. Ниркові ефекти глюкокортикоїдів складаються в стимуляції діурезу шляхом зниження реабсорбції води і підвищенні фільтрації; подібно Мінералокортикоїди, вони можуть викликати затримку натрію при втраті калію. Глюкокортикоїди підвищують синтез ангиотензиногена в печінці і тим самим сприяють більшого утворення в крові ангіотензину II і секреції альдостерону. збільшують синтез катехоламінів в мозковій речовині надниркових залоз. Гормони підвищують стійкість організму до дії надмірних подразників, пригнічують судинну проникність і запалення (тому їх називають адаптивними і протизапальними), через катаболізму білка в лімфоїдної тканини і пригнічення імунних реакцій вони надають антиалергічні ефекти. Фізіологічний вплив кортизолу на їм-мунокомпетентних клітини носить захисний, регуляторний характер (рис. 6.15).
Мал. 6.15. Фізіологічне значення впливу кортизолу на імунокомпетентні клітини (на прикладі макрофага). Кортизол гальмує виділення макрофагом фактора некрозу пухлин (ФНП) та інших токсичних для клітин організму макрофагальні цитокінів. Під впливом імунологічного стимулу макрофаг виділяє кортикотропін, що підсилює продукцію кортизолу наднирковими і послаблює виділення макрофагом цитотоксические з'єднань. Крім того виділяються макрофагом інтерлейкіни, зокрема інтерлейкін-1, стимулюють гіпоталамо-аденогіпофізарной-надпочечниковую вісь регуляції, що також підвищує продукцію кортизолу, що знижує цитотоксичні ефекти макрофаги.Надлишок гормонів в крові викликає активацію шлункової секреції, виділення НСl, зменшення числа мукоцитов і продукції слизу, що сприяє виникненню виразки шлунка - ульцерогеннийеффект.