Репродуктивна система являє собою суперсистему, функціональний стан якої визначається зворотного афферентацией складових її підсистем. Функціональна спроможність репродуктивної системи проявляється насамперед у стабільності менструального циклу і ефективної генеративної функції з високим ступенем фертильності. Основною формою функціонування репродуктивної системи по зрілому фертильному типу є овуляторний, гормонально забезпечений менструальний цикл.
У популяції здорових жінок з регулярним менструальним циклом (26-30 днів) число ановуляторних циклів мінімально і становить в середньому близько 1,8-2,0 відсотків. У популяції жінок з варіабельний менструальним циклом (23-35 днів) збільшується число циклів з недостатністю лютеїнової фази (НЛФ), а число ановуляторних циклів зростає до 7,7 відсотків. Лабільність менструального циклу пов'язана, в першу чергу, з віком жінки і найбільш виражена в перші роки після менархе і в останні роки, що передують менопаузі. З віком тривалість менструального циклу має тенденцію до вкорочення.
Результати обстеження великого числа жінок 20-35 річного віку свідчать про те, що приблизно у 90 відсотків жінок менструальні цикли регулярні і мають тривалість в середньому 29,4 ± 3,2 дня.
Відповідно до сучасних уявлень про регуляцію менструального циклу органом, що забезпечує як становлення циклічного характеру функціонування репродуктивної системи, так і підтримку його протягом репродуктивного періоду жінки, є гіпоталамус. У гіпоталамусі виробляється рилізинг-гормон (ГТ-РГ), який ініціює синтез і вивільнення гонадотропінів - фолікулостимулюючого (ФСГ) і лютеїнізуючого (ЛГ) гормонів спеціалізованими клітинами аденогіпофіза - гонадотрофамі.
Механізм зворотного зв'язку у статевозрілої репродуктивно здорової жінки має як негативний, так і позитивний характер. Прикладом негативного зв'язку є посилення виділення ФСГ у відповідь на зниження рівня естрадіолу. Прикладом позитивного зворотного зв'язку є викид ЛГ і ФСГ у відповідь на овуляторний пік естрадіолу в периферичної крові. За механізмом негативного зворотного зв'язку збільшується утворення ГТ-РГ при зниженні рівня ЛГ в клітинах передньої долі гіпофіза.
Секреція ФСГ, як відомо, активно зростає на початку менструального циклу, так що значення базальної секреції гормону в кілька разів перевищують таку в лютеиновой фазі циклу. ФСГ стимулює проліферацію клітин гранульози і сприяє трансформації навколишнього фолікул стромальной тканини в шар тека-клітин, регулюючи, таким чином, диференціювання і організацію стероідпродуцірующіх тканин фолікула. Адекватне розвиток фолікула і реалізація його стероідогенной активності є необхідною передумовою для реалізації овуляції. У предовуляторном періоді під дією зростаючого рівня естрадіолу (Е2) розвивається фолікула концентрація ФСГ знижується.
Частота і амплітуда імпульсів ЛГ змінюється відповідно до фази менструального циклу. Секреція ЛГ досить висока і залишається такою протягом усієї фолликулиновой фази циклу. У терміни, близькі до овуляції, реєструються пікові значення ЛГ і ФСГ, які синхронізовані в часі, але ступінь збільшення концентрації цих гормонів різна. У преовуляторний період викид ЛГ стає високочастотним і високоамплітудними. Після овуляції і формування жовтого тіла частота імпульсів ЛГ зменшується до порівнянних з ранньої фолликулиновой. Величина амплітуди при цьому подвоюється.
Експериментальні та клінічні дані дозволили дати детальну характеристику динаміки параметрів позитивного зворотного зв'язку, згідно з якою стимулом для овуляторного піку ГТ є підтримка порогової концентрації естрадіолу (Е2) на рівні 200 пг / мл (735 пмоль / л) протягом 4-6 діб, т. е. періоду, рівного за часом фазі активної секреції гормону в нормальному овуляторном менструального циклу (Keye W. et Jaffe R.B. 1975).
Освіта жовтого тіла є основною стероідопродуцірующей структурою яєчника, що визначає концентрацію Е2 і прогестерону (Р) протягом лютеїнової фази циклу. Структурний формування жовтого тіла завершується в середньому до 7-8 дня після овуляції, коли спостерігається безперервне наростання концентрації статевих стероїдів в периферичної крові.
Визначення концентрації Р застосовується в даний час для верифікації відбулася овуляції. 10-кратне збільшення рівня Р в крові у другу фазу менструального циклу в порівнянні з базальної продукцією свідчить, як правило, про що відбулася овуляції (Vihko R. et Apter D., 1981).
При регресії жовтого тіла концентрація статевих стероїдів поступово знижується, що супроводжується збільшенням частоти і зниженням амплітуди секреторних імпульсів. Подібний характер виділення ГТ забезпечує переважне збільшення в периферичної крові ФСГ (в порівнянні з ЛГ), що є стимулом до розвитку чергового пулу антральних фолікулів.
I. Недостатність лютеїнової фази. Розцінюється, як найбільш проста і легка форма порушень репродуктивної системи. Характеризується зниженням стероїдної активності жовтого тіла. Діагностичними критеріями є вкорочення другої фази циклу за даними базальної термометрії (менше 10 днів), зменшенням параметрів жовтого тіла за даними ультразвукового моніторингу на 21-23 день циклу, зменшенням концентрації прогестерону і естрадіолу на 7-8 день після овуляції. медичне лікування проводиться чистими прогестагенами у другу фазу менструального циклу з метою досягнення загальної тривалості лютеїнової фази циклу в 10-14 днів.
II. Ановуляція. Є найбільш частою і більш складною формою порушення репродуктивної системи. Найбільш часто проявляється порушеннями менструального циклу (нерегулярний цикл з тенденцією до затримок черговий по рахунку менструації від декількох днів до декількох місяців). Діагностичними критеріями є монофазні ректальна термограмма, відсутність динамічних змін фолікулярного апарату при ультразвуковому моніторингу, низький рівень прогестерону в передбачувану другу фазу циклу (рівень прогестерону менше 15 нмоль / л або 5 нг / мл).
III. Аменорея. Виявляється відсутністю менструацій терміном понад 6 місяців при відсутності вагітності у жінок у віці від 15 до 45 років при наявності матки і яєчників. Розвиток аменореї розцінюється, як найбільш важка форма порушень репродуктивної системи.
За характером стероїдної активності ановуляція і аменорея можуть бути гіпоестрогенії, гіперестрогенією, гіперандрогенної. Сумарні ефекти естрогенів умовно можуть бути оцінені за влучним висловом ендометрію (товщина ендометрію більш 8-10мм - гіперестрогенії; 5-7 мм - гіпоестрогенії; 2-4 мм - гіперандрогенія). Проводиться також оцінка фолікулярного апарату яєчників (визначення числа і розмірів фолікулів).
Таким чином, при наявності різноманітних порушень репродуктивної системи у вигляді, насамперед, порушень менструальної функції, адекватна гормональна терапія дозволяє провести корекцію наявних порушень. Принципи гормональної корекції засновані на проведенні замісної гормональної терапії:
- при недостатності лютеїнової фази, гіперестрогенією формах хронічної ановуляції або аменореї призначаються чисті прогестагени умовно у другу фазу менструального циклу або комбіновані оральні контрацептиви за загальноприйнятою 21-денний схемою;
- при гіпоестрогенії станах рекомендується проведення циклічної гормональної терапії (естрогени по 10-14 днів, прогестагени по 10-12 днів) або готові форми трьох-або двофазного режиму застосування;
- при гіперандрогенних станах рекомендуються препарати з прогестагенами, що володіють антиандрогенними властивостями.
Вперше з метою запобігання овуляції в експериментальних роботах прогестерон був застосований в 1953 році. проте в зв'язку з викликаними при його застосуванні частими матковими кровотечами велися пошуки інших прогестагенів для оральної контрацепції. 19-норстероидов були синтезовані шляхом видалення С-19-метильної групи від молекули тестостерону з отриманням синтетичних гормонів з високою прогестагенной активністю при низькій андрогенної активності. Естроген було додано для профілактики кровотеч і підтримки адекватної трофіки ендометрію, він майже не впливає на еффети контрацепції. Спроби створення ефективного при оральному прийомі естрогену привели до розробки в 30-і роки ХХ століття 17-a-етініл-естрадіолу шляхом введення етінільной групи в положення 17 естрадіолу шляхом додавання в положення 3 метильної групи.
В даний час КОК розрізняються в переносимості, вплив на метаболізм, контролі менструального циклу та іншими ефектами і визначаються, головним чином, вибором синтетичного прогестагену = гестагену = прогестіна.
Прийнято вважати, що синтетичні естрогени діють на гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової систему подібно естрадіолу, а гестагени - подібно натуральному прогестерону. Ановуляція при прийомі КОК підтверджується відсутністю циклічного піку Е2 в середині циклу і підвищення секреції прогестерону у другу фазу менструального циклу. При прийомі КОК, що містять більше 50 мкг ЇЇ / таблетку, базальна термометрія залишається монофазной протягом усього циклу, але має постійний гіпертеміческій характер в результаті метаболічного дії екзогенних прогестагенів.
У клінічній практиці застосовуються різні прогестагени, що володіють індивідуальними властивостями. Використовувані лікарські форми прогестагенов різноманітні і включають таблетки, депо-форми, препарати трасндермального застосування, гелі, вагінальні свічки, тобто застосовуються препарати перорального, парентерального, трансдермального і вагінального дії.
Разом зі зниженням концентрації прогестагенів в таблетках знизилася і ступінь придушення функції яєчників. Фолікулярна активність підвищується у жінок, що приймають КОК третього покоління, в порівнянні з прийомом високодозованих КОК. При цьому знижується і профілактичний ефект по відношенню до фолікулярним функціональним кіста, на відміну від кіст жовтого тіла, оскільки незалежно від дозування все КОК пригнічують овуляцію, а значить, і розвиток жовтого тіла.
Тривалий безперервний прийом високодозованих препаратів тривалий час використовувався в гінекологічній практиці для лікування ендометріозу. Ця схема може бути застосована і в даний час при розвитку побічних явищ менструації, таких як дисменорея і головні болі.
Менструальноподібні кровотечі на тлі безперервного прийому відбуваються зазвичай в тижневі перерви в 3,6,9 і 12 місцях прийому. Деякі пацієнтки приймають КОК без подібних проміжків, при цьому зазвичай використовуються монофазні контрацептиви.
Монофазні контрацептиви містять постійну дозу естрогенного і гестагенного компонента в кожній таблетці і розрізняються по дозі та типу естрогенів і прогестагенів, препарати останнього покоління містять мінімальні дози ЇЇ (20-25 мкг) і прогестагенів (75-150 мкг).
Однофазні препарати рекомендуються жінкам з порушеннями менструального циклу, фіброзно-кістозною мастопатією, передменструальний синдром, гіперпластичними процесами ендометрія.
Медикаменти, які пригнічують бактеріальну флору кишечника (антибіотики Широкова спектру дії), можуть знизити кількість активного етинілестрадіолу і, отже, викликати зниження ефективності КОК. При захворюваннях кишечника зв'язування ЕЕ в стінці кишечника знижується і збільшується біологічна активність КОК. З іншого боку, діарея або блювота скорочують біологічну активність гормонів за рахунок механічного видалення.
Біологічні ефекти прогестагенов визначаються їх взаємодією з рецепторами прогестерону (гестагенний ефект), а також андрогенів, глюкокортикоїдними, мінералокортикоїдної, іноді естрогенним рецепторами. В цілому всі синтетичні прогестагени більш активні і менш селективна (виборчі) в порівнянні з природним прогестероном.
Норетистерон - прогестаген, похідне 19-норстероидов, має слабку андрогенної і естрогенної активністю.
Медроксіпрогестрон ацетат - прогестаген, похідне 17a-оксипрогестерона, не має андрогенної і естрогенної активності, при тривалому використанні викликає регресію і атрофію залозистого епітелію.
Ципротерон-ацетат. Після того, як Fan і Liao в 1969 році, використовуючи ЦПА як інструмент, з'ясували механізм дії андрогенів на молекулярному рівні, механізм дії антиандрогенів був пояснений конкурентним витісненням 5-дигідротестостерону (ДГТ) молекулами антиандрогену з ділянок зв'язування з цитоплазматичними рецепторами. Це перешкоджає переміщенню гормон-рецепторного комплексу в ядро клітини і, таким чином, призводить до падіння рівня ДГТ в ньому. В результаті цього послаблюється або припиняється стимулюючу дію андрогенів яєчників або наднирників на андрогенозалежні органи-мішені, такі як шкіра.
Дезогестрел подібний по структурі з левоноргестрелу, за винятком метильної групи в 11 положенні. Після прийому всередину дезогестрел перетворюється в печінці в 3-кето-дезогестрел - біологічно активний метаболіт. Дезогестрел володіє мінімальної андрогенної активністю. У комбінації з високою прогестагенной активністю подібні властивості надають дезогестрел властивості найбільш селективного прогестагена.
Гестоден є найбільш активною сполукою, він володіє високою біодоступністю і активністю і не має активних метаболітів. Гестоден дуже схожий за структурою на левоноргестрел, незважаючи на наявність подвійного зв'язку між С16 і С17. При порівнянні з іншими прогестагенами третього покоління гестоден по своїй хімічній структурі і активності найбільш близький до натурального прогестерону. Він характеризується більшою прогестагенной активністю, але пригнічує овуляцію в меншій мірі, ніж дезогестрел і норгестимат. Крім того, гестоден має виражені антиестрогенами властивостями, що допомагає нейтралізувати небажані метаболічні ефекти естрогенів.
Норгестимат здатний перетворюватися в левоноргестрел. Норгестимат є продрагом по відношенню до левоноргестрелу, хоча його метаболіти мають таку ж біологічну активність. Левоноргестрел і гестоден виводяться з організму в незміненому вигляді.
Дієногест об'єднує в собі властивості 19-норстероидов з перевагами похідних прогестерону. На відміну від інших прогестагенів диеногест не зв'язується зі специфічними транспортними білками і тому не витісняє тестостерон з його зв'язку з ГСПС або кортизол з його зв'язку з КСГ, не відбувається збільшення їх активних фракцій і посилення біологічних ефектів. Дієногест має виражену прогестагенной дію на ендометрій. Крім того, у дієногеста не було виявлено ніяких естрогенних, андрогенних і мінералокортікостероідних ефектів.
Хоча самі по собі дезогестрел і гестоден мають невелику залишкову андрогенну активність, їх комбінація з ЇЇ у складі КОК in vivo характеризується вираженим антиандрогенною ефектом, пов'язаним з тим, що КОК придушують вироблення ЛГ, стимулюючого синтез андрогенів в яєчниках, а ЇЇ стимулює в печінці синтез транспортного білка крові (ГЗСС), що призводить до зменшення вільної фракції андрогенів в периферичної крові.
Для корекції порушень менструальної функції призначаються прогестагени перорального застосування по циклічної або безперервної формі, а також у формі депо-препаратів. Існує кілька механізмів дії прогестагенів, завдяки яким стають можливими профілактика і медичне лікування гіперпластичних процесів ендометрія при синдромі хронічної ановуляції:
- зниження дії інсуліноподібний фактор росту (ІФР-1) на ендометрій шляхом збільшення активності білків, що зв'язують ІФР-1;
- зміна активності 17-гідроксістероідной дегідрогенази або активації гена придушення пухлини.
Сприятливий ефект при лікуванні менорагії і метрорагій досягається при застосуванні циклічної схеми прийому прогестагенів протягом 10-15 днів у другу фазу циклу. Препарат призначається по 5-20 мг в день з 16 по 25 або з 11 по 25 день циклу. Прогестаген надають дію, зворотне впливу естрогенів, сумарні ефекти яких на ендометрій виявляються перебільшеними.
Звичайні схеми застосовуються у вигляді 15 мг норетистерону або 300 мг прогестерону парентерально (натуральний) і перорально або вагінально на добу, або 20 мг дидрогестерону в добу.