В.І. КУЛАКОВ, В.П. Сметник, Н.Д. Фанченко, Л.А. МАРЧЕНКО, Г.Є. ЧЕРНУХА, Н.І. ВОЛКОВ
Науковий центр акушерства, гінекології та перинатології (дір.- акад. РАМН В.І. Кулаков) РАМН, Москва Незважаючи на значне число фундаментальних досліджень, що стосуються питань гістіопатогенеза генітального ендометріозу, клініцистам як і раніше доводиться вибирати адекватний метод лікування цього малозрозумілої патологічного стану репродуктивної системи.
В даний час у всіх розвинених країнах прийнято триетапне патогенетичне лікування зовнішнього генітального ендометріозу з послідовним використанням хірургічного та медикаментозного методів [2]. У більшості хворих збережена чутливість ендометріоїдних гетеротопій до гормонального впливу, тому найбільш перспективні пригнічення активності гіпоталамо-гіпофіз-яєчники системи і індукція атрофічних змін в тканині ендометріоїдних гетеротопій. Подібний ефект можуть дати різні гормональні засоби, починаючи з найбільш вивчених в відношенні як механізму дії, так і передбачуваних терапевтичних впливів (молочних залоз і позаматкової препарати, гестагени, дановал) і кінчаючи новою групою препаратів - агоністів гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ) [ 1].
Вибір групи препаратів визначається їх перевагами, зокрема ефективністю щодо суб'єктивних і об'єктивних проявів ендометріозу як на тлі лікування, так і в плані виникнення середньострокових рецидивів, переносимість і відсутністю побічних дій [4].
Використання агоністів ГнРГ можна розцінювати як нову еру в лікуванні ендометріозу. ГнРГ - декапептид, секретується гіпоталамусом в імпульсному режимі, досягає середньої частки гіпофіза по портальних судинах, зв'язується зі специфічними гонадотропними рецепторами, стимулює синтез і вивільнення гонадотропінів, що в свою чергу сприяє стероїдогенезу в яєчниках [6].
Як відомо, пульсуюче виділення ГнРГ підтримує вироблення гонадотропінів, постійне введення ГнРГ призводить до зниження чутливості рецепторів клітин передньої долі гіпофіза до Гн, що викликає зменшення виділення гонадотропінів з подальшою гіпоестрогеніей. Стан оборотної гіпоестрогенії (псевдоменопауза) досягається або безперервним введенням ГнРГ протягом 2-6 тижнів, або введенням депо-препаратів [3].
У природному вигляді ГнРГ швидко гідролізується і виділяється нирками. У зв'язку з цим були синтезовані агоністи ГнРГ, що сприяло підвищенню клінічної ефективності препарату в 40-200 разів у порівнянні з природним декапептид.
Найбільш ймовірний механізм впливу агоністів ГнРГ на функцію яєчників полягає в придушенні секреції гонадотропінів, що сприяє ослабленню стероидогенеза в яєчниках і виникненню "оборотної гонадектоміі". Можливо також пряму інгібуючу вплив агоністів на яєчники і зменшення їх чутливості до гонадотропинам. З урахуванням механізму дії препарату стає ясно, що пригнічення функції яєчників можна зупинити. Отже, настання вагітності можливо відразу після закінчення терапії [4].
Рис.1. Рівні ЛГ і ФСГ при терапії золадекс-депо.
Метою дослідження з'явилися оцінка ефективності та безпеки використання Золадексу-депо, а також уточнення реакції гіпоталамо-гіпофіз-яєчники системи на його введення у хворих із зовнішнім генітальним ендометріозом.
Матеріал і методи дослідження
Золадекс-депо, що містить 3,6 мг гозереліна, ми використовували у 15 пацієнток репродуктивного віку (середній вік 29,5 ± 0,63 року) із зовнішнім генітальним ендометріозом. Всі обстежені хворі мали регулярний менструальний цикл (середня тривалість 29,4 ± 0,2 дня). У більшості хворих менструації були нормальними, їх середня тривалість склала 6,5 ± 0,1 дня і лише у 3 (20%) хворих відзначені меноррагии. 13 хворих (89,69%) мали первинне або вторинне безпліддя.
Всі пацієнтки пред'являли характерні для ендометріозу скарги на дисменорею, діаспорян і тазові болі або в 2-у половину циклу, або протягом усього циклу.
Суб'єктивні тазові симптоми оцінювали за 3-бальною шкалою в залежності від їх вираженості. Сума балів кожного симптому склала загальний показник суб'єктивних тазових симптомів. Середній показник суб'єктивних тазових симптомів у обстежених нами хворих складуть 4,9 ± 0,1 бала. За 3-бальною шкалою проводили також оцінку об'єктивного стану органів малого таза, при якій враховували хворобливість, рухливість і наявність ущільнень в області органів малого тазу. Сумарний показник об'єктивних тазових симптомів склав 3,5 ± 0,05 бала.
Для уточнення діагнозу всім пацієнткам проводили діагностичну лапароскопію. Поширеність ендометріозу і передаються статевим шляхом оцінювали за переглянутою класифікації Американського товариства фертильності, заснованої на підрахунку числа і визначенні розмірів ендометріоїдних імплантатів і поширеності передаються статевим шляхом, виражених в балах.
У дослідження були включені 4 (26,7%) пацієнтки з ендометріозом I ступеня і 11 хворих (73,3%) з ендометріозом II ступеня, у яких не було показань до оперативного лікування. Діагноз ендометріозу у всіх випадках був підтверджений даними гістологічного дослідження біоптатів тканини очеревини або яєчників з ендометріоїдних гетеротопій.
Золадекс-депо в стерильному аппликаторе вводили під шкіру передньої черевної стінки починаючи з 2-4-го дня циклу з інтервалом 4 тижні протягом 6 міс. Всього проведено 90 депо-ін'єкцій препарату.
До початку терапії кожні 4 тижні на тлі лікування реєстрували симптоматику, проводили вагінальне дослідження для суб'єктивної і об'єктивної оцінки ефективності терапії і побічних ефектів препарату.
Протягом 24 тижнів з 4-тижневим інтервалом проводили гормональне дослідження з визначенням змісту в плазмі крові ЛГ, ФСГ, Е2.
З метою об'єктивізації ефективності терапії золадекс безпосередньо після її закінчення (на 24-му тижні дослідження) проводилася контрольна лапароскопія з біопсією вогнищ ендометріозу.
Згідно з отриманими нами даними, через 4 тижні після початку терапії золадекс (т. Е. Після 1 ін'єкції) у 60% пацієнток наступила аменорея, у 20% хворих зберігався нормальний ритм менструацій; у 20% пацієнток 2-я менструація наступила на 7 днів раніше передбачуваного терміну.
Через 8 тижнів терапії (т. Е. Після 2 ін'єкцій Золадексу) у всіх хворих настала аменорея. У жодному разі не було необхідності і збільшенні дози препарату. Приблизно у половини пацієнток (53,3%) на тлі терапії золадекс 1-я або подальша менструація була нормальною. Разом з тим майже у половини хворих були ті чи інші порушення - у 20% в 1-й місяць терапії відзначалися метроррагии у вигляді ациклічних кров'яних виділень із статевих шляхів і у 26,7% - менорагії у вигляді інтенсивних і затяжних менструацій, що, однак , що не вимагало відміни лікування.
На тлі терапії золадекс у всіх пацієнток значно зменшилися симптоми захворювання. Через 8 тижнів терапії у всіх хворих зникла дисменорея. Симптоми діспареуніі до кінця курсу лікування повністю ліквідовувалися у 86,7% хворих, у решти їх вираженість стала слабкою. Найбільш постійним клінічним проявом ендометріозу виявилася тазовий біль, що зберігалася майже у половини хворих на тлі терапії у вигляді незначного дискомфорту або тяжкості внизу живота. В цілому вираженість суб'єктивних тазових симптомів до кінця лікування золадекс-депо зменшилася приблизно в 5 разів, а об'єктивних тазових симптомів - приблизно в 4 рази.
На тлі терапії золадекс у більшості хворих з'явилися симптоми, пов'язані з гіпоестрогеніей і характерні для псевдоменопаузи (див. Таблицю).
Майже у всіх пацієнток відзначалися приливи жару і підвищена пітливість, приблизно у 1/3 хворих з'явилися дратівливість і депресія, почастішали головні болі, а також відзначалася сухість у піхві. У жодному разі ми не виявили місцевих реакцій на введення препарату. Інших небажаних ефектів - збільшення маси тіла, підвищення артеріального тиску, ознак андрогенизации або затримки рідини - не відзначено, що свідчить про перевагу агоністів ГнРГ перед прогестинами і антігонадотропінамі (дановал). Слід підкреслити, що жодна пацієнтка не повідомив про серйозні небажані ефекти або незвичайних реакціях після 90 депо-ін'єкцій Золадексу.
З метою об'єктивізації ефекту терапії у 14 пацієнток була проведена повторна лапароскопія через 4 тижні після повторної ін'єкції препарату.
Позитивний ефект терапії, певний як зменшення індексу бальної оцінки по AFS-шкалою (число балів імплантатів) на 50% і більше в порівнянні з вихідним, був відзначений у 78,6% хворих. Недостатній ефект (зниження індексу бальної оцінки менше 50%) спостерігався у 21,4% пацієнток. Середній індекс поширеності ендометріозу (перитонеального і яєчникового) знизився приблизно в 3 рази. Гістологічне дослідження біоптатів очеревини з підозрою на ендометріоїдні гетеротопії вироблено у всіх пацієнток при повторній лапароскопії. У 12 (85,7%) хворих ендометріоз був відсутній, у 14,3% гістологічні дані вказували на ендометріоїдні гетеротопії з вираженими інволютивними змінами. З огляду на здатність ендометріозу до метаплазірованію, при найменшій підозрі на ендометріоїдні гетеротопії ми виробляли їх коагуляцію.
Рис.2. Рівень Е2 при лікуванні золадекс-депо.
Гіпоестрогенії ефекти на тлі терапії золадекс-депо
Після останньої ін'єкції Золадексу менструації відновилися в середньому через 71,5 ± 3,2 дня (мінімальний термін 60 днів, максимальний - 83 дня). Беручи до уваги пролонговану дію препарату (4 тижні), можна сказати, що менструації відновилися в середньому через 41,5 ± 2,1 дня після закінчення дії препарату.
Щомісячні ін'єкції Золадексу протягом 6 міс є ефективним, безпечним і добре стерпним видом медикаментозного лікування ендометріозу, на тлі якого значно зменшуються або зникають клінічні симптоми захворювання, зменшуються кількість і розміри ендометріоїдних вогнищ. Комбіноване використання агоністів ГнРГ і коагуляції ендометріоїдних гетеротопій дозволяє оптимізувати результати лікування щодо рецидивів захворювання.