Найбільш раціональні поєднання протитуберкульозних препаратів
Викладаючи цей розділ, я абсолютно не намагаюся закрити питання про стандартної хіміотерапії, яку ви знаєте під абревіатурою DOTS. Ми до неї ще підійдемо. Але поки я хочу, щоб ви могли використовувати свій великий практичний досвід і глибокі знання властивостей ПТП. Виходячи з міжнародних рекомендацій і нашого досвіду лікування хворих, ми можемо прийти до угоди. Складаючи оптимальні поєднання ПТП, ми прагнемо до того, щоб вбрання поєднання ПТП надавало бактерицидну дію на всю популяцію МБТ в організмі хворого. Тобто ми хочемо домогтися ефекту, що стерилізує.
Зарубіжними вченими доведено, що мікробна популяція, яка на тлі гострих форм туберкульозу становить 10 9 або 10 10. зменшується протягом перших 2 місяців інтенсивної хіміотерапії на 4-5 порядків і більш. Причому кількість, що залишилася МБТ переходить у латентний стан. Вчені з Гонконгу довели, що таке значне скорочення мікробної популяції досягається вже протягом перших 2 тижнів інтенсивного лікування. Вони застосували сверхкороткий курс антибактеріальної хіміотерапії для лікування хворого в стаціонарі з подальшим доліковування в амбулаторних умовах. Цей приклад я наводжу для ілюстрації того факту, що головна ідея хіміотерапії - це протимікробну дію. Більшість міжнародних схем лікування хворих на туберкульоз ПТП включає поєднання основних хіміопрепаратів. Я не зустрічав жодної схеми для лікування типових випадків туберкульозу, в яких би не був присутній ізоніазид. Цей препарат включають автоматично в будь-яку схему лікування. Другим препаратом, який обов'язково присутній у всіх схемах лікування, є рифампіцин. Третій ПТП, завжди бере участь в стандартних режимах хіміотерапії - це піразинамід. Четвертим препаратом може бути етамбутол або стрептоміцин, якщо використовують 4 ПТП. Якщо використовують схему з 5 ПТП, то п'ятим завжди є стрептоміцин. Я звертаю вашу увагу на цю особливість тому, що, знаючи про історію відкриття стрептоміцину як першого сильного ПТП, який в певній клінічній ситуації проявляє бактерицидні властивості, нам хотілося розмістити його поруч з ізоніазидом. Тим більше що на зорі хіміотерапії їх порізно не призначали. Вже на початку 60-х років лікування хворих на туберкульоз проводили поєднанням ізоніазиду, стрептоміцину і ПАСК. Якщо ми хочемо виконати перше завдання хіміотерапії - підібрати найбільш сильне поєднання ПТП, то всі можливі взаємини організму хворого з ПТП ми залишаємо осторонь. Якщо ви хочете вибрати оптимальне поєднання ПТП, яке відповідає бактерицидну вимогам і в найменшій мірі шкодить даному пацієнтові, то тоді не будете призначати стрептоміцин хворим на ішемічну хворобу незабаром після перенесеного інфаркту. Ви не будете вважати стрептоміцин препаратом вибору при цукровому діабеті, при важких формах первинного туберкульозу і генерализованном лимфадените ви його теж не призначите, тому що він не проникає в лімфовузли. А крім того, ви не станете давати вагітним жінкам фторхінолони та аміноглікозиди, особливо канаміцин, враховуючи ототоксичність і нефротоксичність цих АБП. Тобто ви спробуєте уникнути побічних ефектів, які вже обговорювалися і містяться в інструкціях до препаратів. Крім того, ми обговорювали, що іноді побічні ефекти від ПТП і їх поєднань викликані штучно лікарем, який знає структурної формули та механізму дії ПТП. Ми говоримо, що ізоніазид, етіонамід і пропіонамід - це препарати, які виходять під різними назвами, але мають однакову основу - гідразид ізонікотиновоїкислоти і відносяться до групи подібних препаратів. Спільне їх призначення неприпустимо, тому що супроводжується токсичним реакціями в зв'язку з перевищенням дози ГИНК. Ізоніазид і піразинамід - різні препарати не тільки за назвами. Але вони мають загальний протимікробний механізм, спрямований проти каталазной системи МБТ. Глибоке знання хімічної сутності ПТП дозволяє вибрати найбільш оптимальні їх поєднання і уникнути важких побічних реакцій.
Не слід забувати, що стандартна терапія призначена для лікування простих випадків туберкульозу. Якщо ж туберкульоз викликаний інвазією полірезистентних штамів МБТ і ускладнений важкими супутніми захворюваннями, то тоді потрібні індивідуальні поєднання ПТП і альтернативні режими хіміотерапії, в яких перш за все враховують стан хворого і лікарську переносимість.
Мені знайома структура лікарні для ув'язнених в Шахтарському районі. У ній є 5 відділень, склад хворих в яких підбирають за характером супутніх захворювань серцево-судинної, травної, нервової, ендокринної систем і ВІЛ-інфекція. Таке групування раціональна тому, що серед засуджених більшість хворих на туберкульоз страждають важкими супутніми захворюваннями, які найчастіше передують туберкульозу і створюють несприятливий фон, що сприяє виникненню і прогресу туберкульозу. Послідовність в лікуванні туберкульозу та супутніх захворювань повинні бути вірними. Оскільки туберкульоз хворіють не тільки молоді, а й літні люди, то при лікуванні туберкульозу у осіб похилого віку необхідно враховувати можливість розвитку токсичних побічних реакцій. Все це входить в завдання клініциста, який проводить лікування складних випадків туберкульозу.
В даний час у всіх країнах світу за рекомендаціями ВООЗ [6, 10] застосовуються в основному стандартні режими хіміотерапії. Є також рекомендації по використанню альтернативних режимів хіміотерапії [28]. Принцип складання стандартних режимів хіміотерапії простий і зрозумілий. Весь період основного курсу хіміотерапії ділять на 2 фази. 1-я фаза інтенсивного лікування, яка триває 2 місяці. У деяких випадках вона може бути подовжена ще на 1-2 місяці. 2-я фаза - доліковування. Вона триває при обмежених формах туберкульозу 2 місяці, при помірних - 4 і при важких формах, поширеному туберкульозі у хворих з рецидивами захворювання може тривати до 6 місяців. Таким чином, загальний курс лікування становить при обмежених формах туберкульозу - 4 місяці, при помірних - 6, при генералізованих формах туберкульозу, рецидивах бактеріовиділення - 8 місяців безперервного лікування. При найбільш важких формах туберкульозу (туберкульозний менінгіт, поширені форми туберкульозу позалегеневий локалізації, генералізований туберкульоз) лікування проводять протягом 12 місяців і довше.
При призначенні інтенсивного лікування ПТП спочатку визначають показання до нього. Відповідно до рекомендацій ВООЗ головним показанням для призначення інтенсивної хіміотерапії є знаходження МБТ у мокротинні хворого методом простої бактеріоскопії за Цілем - Нільсон. Хворого реєструють як бацилярних, якщо у нього в 2 зразках мокротиння простим методом виявлені МБТ. Або МБТ простим методом виявлені 1 раз, але посів мокротиння, який виконаний паралельно, дав позитивний результат. Або бактеріовиділення простим методом виявлено в 1 зразку мокротиння, але є клінічні і рентгенологічні дані, характерні для туберкульозу. Прямі свідчення для інтенсивного лікування можуть бути в ряді клінічних ситуацій при відсутності бактеріовиділення. Прикладами є міліарний туберкульоз, туберкульозний менінгіт, позалегеневі і генералізовані форми ТБ, полісерозіти.
Методика DOTS (Directly Observed Treatment, Short-course) - лікування коротким курсом в умовах загального спостереження - передбачає сліпе призначення ПТП при виявленні сигналу «SOS» в умовах епідемії. Таким сигналом є виявлення МБТ методом бактеріоскопії. В яких випадках виявляємо МБТ простим методом дослідження мокротиння? У випадках масивного бактеріовиділення, коли мікробна популяція обчислюється мільйонами. Саме в цей час хворий бацилярних туберкульозом становить центральну ланку в епідеміологічному процесі. Тому методика ВООЗ своїм вістрям спрямована перш за все проти епідемії туберкульозу взагалі, а не в бік конкретного людини.
Хворих з «закритими» формами туберкульозу, що не виділяють МБТ в навколишнє середовище, виявляють методом флюорографічного дослідження груп підвищеного ризику захворюваності на туберкульоз. Хворі абаціллярнимі формами туберкульозу, у яких діагноз туберкульозу встановлений рентгенологічно, теж підлягають інтенсивної хіміотерапії. І це передбачено в рекомендаціях ВООЗ.
Интермиттирующий режим хіміотерапії туберкульозу
Найбільше відкриття періоду антибактеріального післядії, яке було віддане міжнародної розголосу в Мехіко в 1975 році і апробовано в усіх країнах світу, дозволяє нам обгрунтовано зменшувати антибактеріальну навантаження організму хворого на туберкульоз. Интермиттирующий режим хіміотерапії забезпечує такий же результат, як і щоденний прийом ПТП. Не слід думати, що интермиттирующий режим створений виключно для застосування його в періоді доліковування. Цим режимом користуються багато протитуберкульозні центри з 1-го дня лікування хворих з важкими формами туберкульозу. Гострі форми туберкульозу, генералізований туберкульоз розвиваються на тлі дефіциту в клітинній ланці імунної системи. Відомо також, що всі ПТП є потужними иммунодепрессантами тканинного імунітету. Тому в умовах безперервної АБТ терміни загоєння каверни подовжуються. Фаза інтенсивного лікування у всіх схемах обмежена 2 місяцями не випадково. Якщо продовжувати інтенсивну хіміотерапію щоденним введенням ПТП 4 місяці, то шанси на загоєння каверни значно зменшуються. Ми одні з перших в Радянському Союзі почали з 1980 року широко використовувати интермиттирующий режим хіміотерапії. У интермиттирующих режимах хіміотерапії розумно поєднується бактерицидну дію ПТП, яке проявляється і в їх відсутності в організмі протягом 2-3 днів, з ідеєю «не зашкодь».
Підкреслюю, що методика интермиттирующего лікування науково обгрунтована і широко впроваджена на Заході, в країнах, які володіють великим матеріальним потенціалом, питання зменшення лікарської навантаження з метою скорочення вартості лікування, не стояло. У період занепаду ери хіміотерапії туберкульозу виникла революційна ситуація, яка полягала в тому, що ефективність лікування в старому традиційному режимі знижувалася з кожним роком, у всіх країнах світу вже в 70-і роки. Це явище пояснювалося і зростанням резистентності МБТ до ПТП і іммунодепресантнимі властивостями ПТП. Тому і народилася така розумна методика лікування туберкульозу, яка включає фазу інтенсивного лікування і фазу доліковування.
Шляхи оптимізації інтенсивної фази хіміотерапії
Ми розуміємо режим інтенсивного лікування ширше і пропонуємо ряд суттєвих доповнень. У фтизіатричної практиці в Україні, і зокрема нашій клініці, широко використовують методи оптимізації інтенсивної фази хіміотерапії.
Важливий шлях підвищення ефективності хіміотерапії - це парентеральневведення ПТП. внутрішньом'язово і внутрішньовенно. Інгаляційно ПТП ми не вводимо. За кордоном від цього шляху введення ПТП відмовилися давно і не випадково. Р.Г. Працюк в докторській дисертації і серії публікацій довів, що якщо проводити ультразвукові інгаляції експериментальним тваринам стрептоміцином більше 2 місяців і розчинами ізоніазиду більше 1 місяця, то настають незворотні пошкодження альвеолярних мембран. Сурфактант утворює піну в результаті системної активації перекисного окислення ліпідів. Настає дисемінований кисневий вибух, при якому кисень, що виділяється в процесі метаболізму арахідонової кислоти, з'єднуючись з жирами, підриває альвеолярную мембрану. Їм представлено в дисертації 50 мікрофотограммах, виконаних за допомогою електронного мікроскопа, на яких альвеолярна поверхня покрита густим шаром піни з фосфоліпідів сурфактанту. Тобто Аерогематичний мембрани не існує, а мильна піна не проникна для газообміну. Розвивається лікарський дифузний пневмоніт, який супроводжується дифузійним типом легеневої недостатності на все життя хворого, це результат тривалого прийому ультразвукових інгаляцій стрептоміцину або ізоніазиду. Тому інгаляційний шлях введення ПТП не рекомендується. Але в дозованих варіантах інгаляційне введення ізоніазиду допустимо, особливо при туберкульозі бронхів.
Органний елекрофорез як спосіб підвищення ефективності хіміотерапії туберкульозу легенів
У міжнародних режимах хіміотерапії туберкульозу, починаючи з 1983 р застосовують комбіновані таблетки з фіксованими дозами (КТФД). Вони містять 2 і більше ПТП в 1 таблетці. Комбінацію з 2 ПТП (наприклад, рифампіцину і ізоніазиду) рекомендують застосовувати у фазі доліковування і при проведенні профілактичної хіміотерапії.
1. Виключається можливість неповноцінного лікування.
2. Попереджається розвиток нових випадків лікарської стійкості МБТ.
3. Полегшується вирішення низки організаційних заходів, що забезпечують постійний контроль за прийомом ПТП.
4. Полегшується закупівля і доставка ПТП.
5. Зменшується кількість лікарських помилок при проведенні комбінованої хіміотерапії.
До числа недоліків використання комбінованих лікарських форм ПТП відноситься ймовірність погіршення фармакокінетики деяких ПТП, зокрема рифампіцину, концентрація якого в сироватці крові на тлі КТФД може не досягати терапевтичного рівня.
Хірургічне лікування туберкульозу
До початку епідемії полірезистентного туберкульозу показані для радикального хірургічного втручання були залишкові порожнини розпаду. Часткові і сегментарні резекції легенів проводили після повного затихання гострої фази туберкульозу, через 5-6 місяців від початку лікування. В даний час показання для хірургічного лікування і терміни його застосування переглянуті.
Показаними для хірургічного лікування є випадки обмеженого по протяжності деструктивного туберкульозу на тлі триваючого виділення МБТ, стійких до основних ПТП. Таких хворих оперують після завершення фази інтенсивного лікування, тобто з 3-го або 4-го місяця від початку курсу хіміотерапії. У післяопераційному періоді продовжують лікування ПТП до 18 місяців, застосовуючи в основному интермиттирующий режим хіміотерапії. Є також рекомендації ЦНІІТ РФ про можливість оперувати хворих казеозной пневмонією в гострій фазі захворювання. Але це стосується випадків, коли інфільтративно-казеозние зміни обмежені межами частки або одного легкого при відсутності вогнищ бронхогенной дисемінації в протилежному легкому і без ознак гематогенного поширення туберкульозної інфекції. Пульмонектомія або резекція частки легкого при казеозний пневмонії може бути виконана тільки за життєвими показаннями, в разі прогресування захворювання на фоні інтенсивної терапії і наявності клініко-бактеріологічних ознак лікарської стійкості МБТ.
Продовження в наступному номері