Хромосомні хвороби клініцисти почали вивчати ще до встановлення точного числа хромосом людини. Наприклад, синдроми Клайнфелтера і Шерешевського - Тернера були чітко описані до відкриття хромосомної етіології цих захворювань і добре відомі лікарям. До хромосомним хвороб відносять такі форми патології, при яких спостерігаються, як правило, порушення психіки і множинні вроджені вади різних систем організму людини.
Генетичною основою таких станів є хромосомні мутації - чисельні або структурні зміни хромосом, які спостерігаються в соматичних чи статевих клітинах.
Термін «хвороба» по відношенню до хромосомних аномалій, як аутосомним, так і статевих хромосом, вживається не зовсім справедливо. Хвороба - це процесуальність, т. Е. Закономірна зміна симптомів і синдромів у часі. Хвороба має продрому, початок, стадію повного розвитку і початковий стан. Сукупність же специфічних ознак, що характеризують будь-яку хромосомну аномалію, є конституціональної, вродженої та ознаки ці непрогредіентний.
Більшість хромосомних хвороб виникає спорадично в результаті геномної та хромосомної мутацій в гаметах здорових батьків або на перших діленнях зиготи. Хромосомні зміни в гаметах призводять до розвитку так званих повних, або регулярних, форм порушення каріотипу, а відповідні зміни хромосом на ранніх стадіях розвитку ембріона є причиною виникнення соматичного мозаїцизм, або музичних організмів (наявність в організмі двох або більше клітинних ліній з різним числом хромосом) . Мозаїцизм може стосуватися як статевих хромосом, так і аутосом. Мозаїки, як правило, мають більш «стерті» форми захворювання, ніж люди зі зміненим числом хромосом в кожній клітині. Так, дитина з мозаїчним варіантом хвороби Дауна може мати нормальний інтелект, але фізичні ознаки цього захворювання залишаються.
Число аномальних клітин може бути різним: чим їх більше, тим більш яскраво виражений симптомокомплекс тієї чи іншої хромосомної хвороби. У деяких випадках питома вага аномальних клітин так невеликий, що людина здається фенотипически здоровим.
У деяких випадках встановити мозаїцизм виявляється не так просто, оскільки клон аномальних клітин має в онтогенезі тенденцію до елімінації. Інакше кажучи, число таких клітин може бути у дорослої людини відносно мало, в той час як в ембріональний і ранній постнатальний період їх питома вага була досить великий, що призвело до розвитку виражених клінічних симптомів хвороби. Однак, незважаючи на певні труднощі вивчення мозаїцизму, його відкриття і дослідження вносять ясність в проблему стертих і рудиментарних форм хромосомних хвороб.
В основі класифікації хромосомних хвороб лежать типи мутацій. Хромосомні мутації (числові або структурні) можливі в соматичних чи статевих клітинах, вони виникають в результаті числових або структурних змін хромосом або їх поєднання. Числові зміни зводяться до наявності додаткових хромосом або відсутності однієї з хромосом. У першому випадку говорять про трисомії з якої-небудь з 23 хромосом, у другому - про моносомии. Рідше можна спостерігати порушення плоїдності хромосомного набору (збільшення на повний гаплоїдний набір).
Структурні зміни хромосом у людини, хоча і зустрічаються набагато рідше, ніж чисельні аберації, становлять інтерес як загальнотеоретичний, так і клінічний. Можна виділити два основних типи перебудов: внутріхромосомние і міжхромосомні. У свою чергу перебудови можуть бути збалансованими, т. Е. В геномі присутні всі локуси, проте їх розташування в хромосомах відрізняється від вихідного нормального. Незбалансовані перебудови характеризуються втратою або подвоєнням ділянок хромосоми. Внутріхромосомние перебудови, пов'язані з перебудовами всередині одного плеча хромосоми, називаються парацентрической. Крайні ділянки без центромери називаються фрагментами і вони зазвичай втрачаються під час мітозу.
Ділення - це втрата частини хромосоми, яка відбувається в результаті двох розривів і одного возз'єднання з втратою сегмента, що лежить між розривами. У людини відома делеция хромосоми 5. Така делеция виражається в синдромі «котячого крику». Дуплікація - це подвоєння сегмента хромосоми, в результаті чого клітина організму стає поліплоїдні по даному сегменту. Якщо Дуплікація знаходиться безпосередньо за вихідним ділянкою хромосоми, то це називається тандем-дуплікацією. Крім того, дуплікації можуть бути локалізовані в інших ділянках хромосоми. Більшість таких перебудов детальні, а ті індивіди, які з ними вижили, як правило, не здатні залишити потомство.
У разі інверсії ділянку хромосоми розгортається на 180 ° і розірвані кінці з'єднуються в новому порядку. Якщо в інвертований ділянка потрапляє центромера, то таку інверсію називають періцентріческой. Якщо інверсія зачіпає тільки одне плече хромосоми, то вона називається парацентрической. Гени в інвертованому ділянці хромосоми розташовуються в зворотному по відношенню до вихідного в хромосомі порядку.
До міжхромосомні перебудовам відносять транслокації - обмін сегментами між хромосомами. Розрізняють такі типи транслокацій: 1) реципрокная транслокация, коли дві хромосоми взаємно обмінюються сегментами; 2) нереціпрокная транслокация, коли сегмент однієї хромосоми переноситься в іншу; 3) транслокація типу центричного з'єднання, коли після розривів у околоцентромерном районі з'єднуються два фрагменти з центромерами таким чином, що їх центромера з'єднується, утворюючи одну. Транслокаційний синдром Дауна виникає саме таким чином. При цьому хворі мають виражену симптоматику хвороби Дауна, але в їх каріотипі всього 46 хромосом, причому хромосом 21 і Х - дві, третя транслоцироваться на хромосому групи D (можливо, хромосому 15).
Дослідження каріотипу їх батьків показало, що найчастіше фенотипно нормальні матері мають 45 хромосом і точно таку ж транслокацию хромосоми 21, як і дитина.
Хромосомні хвороби можна класифікувати по тому, яка з систем хромосом - статева або аутосомно - втягується в патологічний процес. До теперішнього часу точної загальноприйнятої класифікації хромосомних хвороб немає. Це пов'язано з багатьма причинами, зокрема, з тим, що патогенетичні механізми хромосомних порушень ще не з'ясовані. Більшість хромосомних аберацій і раніше відносять до групи синдромів. Лише деякі з них можна назвати хворобами. Це в повній мірі справедливо для хвороб Дауна та Клайнфелтера.
Яка ж загальна клінічна характеристика хромосомних хвороб? Майже всі вони супроводжуються множинними порушеннями скелета, психіки. Відзначаються вроджені вади зовнішніх і внутрішніх статевих органів, їх уповільнений зростання. Порушується діяльність нервової, ендокринної та інших систем, знижена генеративних функція, спостерігається чітке підвищення смертності серед осіб з хромосомними аномаліями.
Діагностичні ознаки поділяються на 3 групи. А-комплекс ознак, що дозволяють лише запідозрити хромосомну аномалію. Це загальні ознаки: фізичне недорозвинення, ряд дізморфій мозкового і лицевого черепа (деформація вушних раковин і їх низьке розташування, мікроцефалія, епікант, високе небо), клишоногість, клинодактилия мізинців, деякі пороки розвитку внутрішніх органів (серця, нирок, легенів).
По-ознаки зустрічаються в основному при певних хромосомних хворобах. Їх поєднання дозволяє в більшості випадків діагностувати хромосомну аномалію. Серед характерних, найбільш часто зустрічаються ознак цієї групи при трисомії хромосоми 18 слід назвати доліхоцефалією (89,6% випадків), флексорного положення кистей (96,1%), «стопу-качалку» (76,2%), короткий і широкий I палець стопи (70,6% випадків); при трисомії по хромосомі 13 - розколину верхньої губи та піднебіння (68,7% випадків), флексорного положення кистей (44,4%), косоокість (31,4%), дефект скальпа (30,5% випадків) і ін. З - ознаки характерні тільки для однієї хромосомної аномалії, наприклад, «котячий крик» - при синдромі 5р--, алопеція при синдромі 18р.
Хромосомним хвороб властива надмірна фенотипова (клінічна) варіабельність. Часто при одних і тих же хромосомних аномаліях клінічні ознаки виражені по-різному. Як приклад можна привести хвороба Дауна, при якій ураження психіки проявляється недоумством від легких до важких ступенів (дебільність - імбецильність - ідіотія). Виразність клінічних проявів хромосомних хвороб залежить від багатьох причин, серед яких слід відзначити генотипические і паратипових факторів, склад слабости генів, розмір аберації і індивідуальність хромосоми, відсоток мозаїчних клітин в організмі і т.д.
Для діагностики хромосомних хвороб в даний час застосовують ряд методів медичної генетики, частіше клініко-генеалогічний, цитогенетичний (визначення статевого хроматину і каріотипування), патологоанатомічний і дерматогліфічний. Як правило, сучасна діагностика будь-якого захворювання є комплексною. Крім традиційних клінічних даних, лабораторних досліджень, збору анемнестических даних, при діагностиці спадкових хвороб, зокрема хромосомних, особлива увага приділяється вивченню генеалогії хворого. Тільки близько 3-5% їх чітко успадковується.