Найбільш небезпечно в канцерогенний відношенні тютюнопаління. У 100 сигаретах міститься 1,1 - 1,6 мкг бензопірену, а домішка миш'яку в 15 разів перевищує його мак-симально допустима кількість. Крім того, в тютюновому димі (що складається з газової фази і твердих частинок) знахо-дяться дибензантрацен і нікель, канцерогенні для чоло-століття. Смертність від раку легкого прямо пропорційна числу викурених в день сигарет: у людей, що викурюють 16-25 сигарет в день, ризик захворіти на рак легені в 30 разів вище, ніж у некурящих. У тютюновому димі є канцерогени поліциклічні вуглеводні, вони підвищують активність цитохрому Р - 450. Канцерогенним дію мають частіше не вихідні форми алкилірующих ксенобіотиків, а ті продукти в які вони перетворюються в організмі. Канцерогени окислюються киснем в системі мікросомальних оксидаз цитохромом Р - 450. При цьому утворюються або вільні радикали, або епокісі. Ці продукти набагато перевершують за активністю вихідні, батьківські молекули і зв'язуються з азотистими основами ДНК. Результатом є неправильне спаровування підстав при транскрипції, тобто виникають соматичні мутації.
Хімічні канцерогени підрозділяються на проканцерогени (становлять абсолютну більшість) і прямі канцерогени. Проканцерогени перетворюються в справжні, конеч-ні канцерогени тільки після метаболічних перетворень, що каталізуються тканинними ферментами (неспецифічними оксидазами).
Представники другої групи прямих канцерогенів, на-приклад, нітрозаміни, р-пропіонлактон, діметілкарбаміл-хлорид, діють як такі, не піддаючись метаболічес-кою модифікації.
Коканцерогени - сприяють дії канцерогенів (ятрогенні - глюкокортикоїди, імунодепресанти).
Сінканцерогенез (спільна дія двох або декількох канцерогенів, можливе потенціювання.) У тютюновому димі присутні кілька хімічних канцерогенів плюс дію фізичного фактора - високої температури (на кінці сигарети - 300 градусів).
Ознаки клітинної трансформації в культурі:
Трансформовані клітини, культивовані in vitro, від-личать від нормальних багатьма властивостями. Вони здатні рости в культурі при низькій концентрації сироватки і в від-присутність ростових факторів; їх розмноження обмежена, мабуть, лише поживними ресурсами середовища; вони посто-янно перебувають в циклі ділення (не переходячи в фазу спокою gо), а якщо і зупиняються в тих чи інших його точках, то тільки через відсутність поживних речовин; вони можуть рости в суспензії, не відчуваючи потреби в прикріпленні до позаклітинного матриксу.
Трансформовані клітини здатні необмежено ділитися внаслідок відсутності у них так званого контактно-го гальмування, що дозволяє їм розмножуватися багатошарово (нормальні клітини, зіткнувшись своїми поверхнями, припиняють ділитися, в результаті чого утворюють одношарову культуру). У трансформованих клітин ослаблені адгезивні властивості: вони втрачають здатність розпластується на підкладці і міцно прикріплятися до неї. Їх поділ перестає залежати від прикріплення до твердого субстрату; вони приобрета-ють здатність розмноження в напіврідкої середовищі. Деякі пухлинні клітини можуть на відміну від нормальних рости в суспензійний культури - властивість, яке корелює з їх опухолеродного (здатністю утворювати пухлини при імп-лантаціі тваринам). Остання є головним отлічітель-ним ознакою трансформованої клітини.
Імморталізаціі пухлинних клітин
Нормальні клітини важко перевести в культуру і практи-но неможливо підтримувати її довго, оскільки після певного числа, клітинних поділів (пасажів) швидкість росту поступово сповільнюється, потім припиняється повністю і клітини в кінці кінців гинуть (цей феномен на ім'я відкрив його вченого називають бар'єром Хайфліка ). Число пасажів, які клітини здатні пройти в культурі, по-різному у різних видів і залежить від віку жи-Вотня, від якого ці клітини були початково отримані (чим молодший організм, тим більше можливе число пасажів). Мабуть, в клітці існує якийсь лічильник числа деле-ний, що включає програму старіння і загибелі по досяг-нии якоїсь критичної величини.
На противагу цьому трансформовані клітини імморталізованних, тобто можуть ділитися необмежено довго, не проявляючи ознак старіння. У них, крім того, часто виявляють різні дефекти механізму апоптозу (про-грамміруемой клітинної загибелі), в силу чого вони здатні виживати в умовах, згубних для клітин нормальних. Бла-цію цій властивості культури пухлинних клітин можна підтримувати десятиліттями.
Пухлинні маркери- з'єднання, які виявляються в біологічних рідинах онкологічних хворих і синтези-руемой або власне раковими клітинами, або клітинами нормальних тканин у відповідь на інвазію пухлини. Маркерами пухлини можуть бути різні білки (ферменти, гормони, антигени - внутрішньоклітинні або асоційовані з поверх-ностнимі мембранами) і метаболіти, концентрація яких в середовищі корелює з масою пухлини, з її проліферативною активністю і іноді зі ступенем злоякісності. Пухлинні маркери можна поділити на дві основні групи: які продукують самою пухлиною і асоційовані з пухлиною.
Маркери, асоційовані з пухлиною. - білки гострої фази запалення (церулоплазмін, гаптоглобін, # 945; 2-глобуліни, С-реактивний білок), деякі ферменти (нормальні ензими в високих концентраціях. ЛДГ, КФК або їх ізоформи), імунні комплекси.
Маркери неспецифічні за винятком простатоспеціфіческого, тобто можуть підвищуватися при пухлинах і запаленнях різних локалізації [раковоембріональний антиген (відзначений у значної частини хворих на рак товстої кишки, підшлункової залози, молочної залози і легені)]. Сучасні методи дозволяють виявити пухлинні марці-ри в настільки малих (фемтамолярних, 10
15 М) концентраціях, що це дає можливість в ряді випадків стежити за ходом заболева-ня і ефективністю лікування. Якщо концентрація опухолевиех маркерів зросла після операції, отже в організмі залишилися метастази і дали інтенсивне зростання, а значить хворий потребує хіміо- або променевої терапії.
Виключно важливу роль в зростанні пухлини (як привчає-ного вогнища, так і його метастазів) грає ангіогенез. Пухлини діаметром 1-2 мм отримують все необхідне за допомогою дифузії, проте їх подальше зростання залежить від кровоснабжая-ня і, отже, від новоутворення судин. Пухлина здатна продукувати стимулюючі ангіогенез фактори, які зумовлюють вростання судин в пухлинний осередок шляхом міграції в нього ендотеліальних клітин з прилеглої сполучної тканини і їх розмноження. Як і в фізіологічний-ських умовах (загоєння рани), активність ангіогенезу в опу-холи визначається балансом регуляторів, позитивних (ангіогенін, фактор росту тромбоцитів, фактор некрозу пухлин, простагландини Е, і Е2. Інтерлейкін-8 та ін.) І негативних ( ангіостатін, гепаріназа, інтерферони, тромбоспондин, і ін.).
Припинення з тих чи інших причин вростання сосу-дів в пухлина може на якийсь час зупинити її зростання і перевести в «неактивний» стан. Більш того, оскільки проліферація ендотеліальних клітин і пов'язане з цим новоутворення судин, як правило, відстають від зростання самої пухлини, в її центрі часто виявляють ділянки некротичного розпаду. В умовах, що змінилися (при поліпшенні кровопостачання) залишилися в живих ракові клітини можуть дати початок реці-диву пухлини навіть через кілька років після її видалення.
У той же час пухлина може продукувати фактори, бло-кірующіе новоутворення судин. Саме цим пояснити-ються ті нерідкі випадки, коли після хірургічного видалити-ня основного вогнища починається бурхливий ріст «дрімали» до того метастазів. При цьому в організмі зсувається баланс про- та антиангіогенних факторів на користь перших; зокрема, падає концентрація циркулюючого в крові ангіостатіна (фрагмента плазміногену розміром 38 кДа), що продукується багатьма неоплазм.
Збільшення концентрації простатоспеціфіческого антигену може бути як у хворого з аденомою прстати (доброякісне захворювання), так і у хворого з раком передміхурової залози.
Необхідно під-черкнути, що ні в трансформованих клітинах, ні в биоло-ня рідинах онкологічних хворих не виявлено такі сполуки, які були б характерні тільки для пухлини і не виявлялися б і в нормальних тканинах на тих чи інших стадіях їх розвитку.
Канцерогенез - тривалий процес накопичення генети-чеських ушкоджень; латентний період (період від початкових змін в клітці до перших клінічних проявів) може становити 10-20 років. Виникнення пухлини - про-процес багатостадійний; виділяють три основні стадії канцерогенезу: ініціації, промоції та прогресії
Радіація привела до першої стадії - індукції (ініціації) тобто змінам в геномі. Відбулася мутація кількох генів, що регулюють клітинний розподіл (протоонкогенов). Така клітина зі зміненим геномом може перебувати довго поза поділу (фаза спокою G0) і в такому випадку не відбувається реалізації її зміненої генетичної програми, - тому після дії канцерогенного фактора і появою пухлини може пройти багато років. В кістковому мозку величезна кількість клітин (запас), вони періодично стають затребуваними.
2 стадія - промоція (прискорення) - стимуляція клітинного ділення різними факторами, які не є канцерогенами і не ушкоджують ДНК, але забезпечують вплив на ДНК і поділ клітин (гормони, трефони і т.д.). Реалізація зміненої генетичної програми Включення промотора (промотор - ділянка ДНК для зв'язку з РНК полімеразою, активує транскрипцію гена). Початок діяльності онкогенов - синтез особливих онкобелков, стимулюючих нескінченне поділ клітин, тобто відбувається аутостимуляция клітин до поділу. Експресія - продукція пошкоджених генів
3 стадія прогресія - озлокачествление - малігнізація (переважне розвиток більш агресивних клонів, тобто селекція) .Существовавшее колись уявлення про те, що зростання пухлини - лише кількісне збільшення числа однорідних клітин, надзвичайно далеко від дійсності. Насправді поряд з кількісним збільшенням маси пухлини вона постійно зазнає якісних змін і набуває нових властивостей - все більшу автономність від ре-гулірующіх впливів організму, деструктивний зростання, інвазивність, здатність до утворення метастазів (зазвичай від-присутність на ранніх етапах) і, нарешті , її разючу пристосованість до мінливих умов.
В даний час доведено клональное походження пухлини. Пухлина (клон) - потомство однієї первинної клітини, яка в результаті стадийного процесу придбала здатність нерегульованого зростання. Розмноження вертикальне (властивості своїм нащадкам), а не горизонтальне, як при інфекції. Метастази - то ж потомство тієї самої клітини. Клональная гетерогенність пухлини відбувається через генетичної нестабільності пухлинної клітини (нестабільність геному - нові мутації). Це призводить до появи нових клонів, що розрізняються генотипически і фенотипно. Селекція відбирає найбільш живучі і злоякісні клони. Після хіміотерапії залишається всього 0,1% клітин пухлини, але так як клітинний цикл дорівнює 24 год, то пухлина може відновлюватися через 10 діб і бути резистентної до хіміотерапії.
Злоякісні пухлини ростуть, інфільтруючи (проростаючи) навколишні тканини і викликаючи їх деструкцію. Вони часто дають метастази (вторинні осередки у віддалених тканинах і органах), що в багатьох випадках означає фінальну стадію процесу.
У пухлинних клітин немає десмосом і вони не свзани між собою, як нормальні клітини, вони легко відділяються від пухлинної маси, здійснюючи амебовідние рух. Можливо гемато, лімфо-, лікворогенное, порожнинне, контактна переміщення клітин.
1. перехід пухлинної клітини в посудину
2. стадія клітинної емболії (пухлинні клітини в кровотоці покриті фібрином, утворюючи клітинний тромбоемболії)
3. перехід з посудини в тканину
Формування метастазу - подія в принципі маловіри-ятное. У крові онкологічних хворих, які не мають мета-стазів, часто виявляють циркулюючі пухлинні кліть-ки. Їх переважна більшість в кровоносній руслі руйнуючої-щує природними кілерами і макрофагами, тоді як дуже мала частина (менше 0,05%) виживає завдяки естест-венному відбору на резистентність до природних «кілерам» і на здатність пригнічувати їх функцію. Зберегли життє-здатність клітини затримуються в вузьких судинах того орга-ну, до якого мають тропність (багато пухлин виявляють тенденцію до переважного метастазування в визна-лені тканини: наприклад, аденокарцинома молочної залози метастазує в кістки і головний мозок, а нейробластома - в печінку і наднирники).
Паранеопластический синдром - прояв генералізованого впливу пухлини на організм. Його форми різно-образні: стан імунодепресії (підвищена подвер-женность інфекційних захворювань), тенденція до по-підвищенню згортання крові, серцево-судинна недо-татність, м'язова дистрофія, деякі рідкісні дерма-този, знижена толерантність до глюкози, гостра гіпоглі-кемія при пухлинах великих розмірів і ряд інших.
Одним з проявів паранеопластического синдрому яв-ляется так звана ракова кахексія (загальне виснаження організму), яка виникає в періоді, близькому до терми-нальному, і часто спостерігається при раках шлунка, поджел-дочной залози і печінки. Вона характеризується втратою маси тіла в основному через посиленого розпаду білків скелетних м'язів (частково міокарда), а також виснаження жирових депо. Супроводжується огидою до їжі (анорексією) і зраді-ням смакових відчуттів. Одна з причин кахексії - підвищена-шенний (іноді на 20-50%) витрата енергії, обумовлений, мабуть, гормональним дисбалансом.
У сироватці крові хворих, які страждають хронічними захворюваннями і, зокрема, на злоякісні новообразующимися-ваниями, нерідко виявляють кахектін - цитотоксичний поліпептидний гормон, відомий також як TNF (tumor necrosis factor - фактор некрозу пухлин). Він секретується макрофагами і опосередковує запальні реакції. Практи-но все клітини організму мають рецептори до цього гормону, ефекти якого тому можуть бути вельми різноманітними: шоковий стан, падіння артеріального тиску, розлади ліпідного і вуглеводного обміну, ме-таболіческій ацидоз, активація нейтрофілів аж до гібе-ли організму. В експериментах на тваринах кахектін інду-цірует також стану анорексії і виснаження організму, дуже подібні до кахексией при хронічних захворюваннях і злоякісному рості.
Імунний захист. Мало яке виник в орга-низме клон пухлинних клітин перетворюється в злокачествен-ву пухлина. Організм може користуватися певними, хоча і обмеженими, засобами протидії. На перших ця-пах діє система так званої природної неспец-фіческой резистентності, здатна елімінувати невеликі-шое кількість (від 1 до 1000) пухлинних клітин. До неї відно-сятся природні кілери - великі гранулярні лімфо- ціти, складові від 1 до 2,5% всієї популяції перифери-чеських лімфоцитів і незалежні від вилочкової залози. Вони можуть лизировать не тільки пухлинні, але й нормальні пошкоджені і ембріональні клітини, активуються інтерфероном. До системи природної резистентності відносяться також макрофаги. Їх зброєю проти невеликого числа опу-холевой клітин служать кисневі радикали, що утворюються специфічними оксидазами, і перекис водню Н2 О2. Мож-ливість подолання пухлинними клітинами першого бар'є-ра природної резистентності визначається їх способнос-ма продукувати фактори, що пригнічують цю систему (про простагландинів Е), і їх стійкістю до Н2 О2.
Що стосується специфічного протипухлинного имму-нітета, то він зазвичай розвивається надто пізно і не дуже активний. Спонтанні пухлини тварин і людини вельми слабо антигенів і легко долають цей бар'єр. Однак зареєстровані поодинокі випадки регресії злокачествен-них пухлин (меланоми, нейробластоми у дітей), що укази-кість на принципову можливість успішної боротьби орга-нізму з уже сформованою неоплазм.