Створення антивірусних препаратів, що відносяться до індукторів ендогенного інтерферону (ІІ), органічно доповнює використання в клінічній практиці препаратів екзогенного ІФН. При зараженні вірусами, які можна розглядати як природні ІІ, організм негайно відповідає утворенням ІФН, припиняючи подальший розвиток інфекції. Доведено, що синтез власного (ендогенного) ІФН є ранній реакцією природного імунітету [2].
Індукція ІФН можлива в різних клітинах, участь яких визначається їх чутливістю до індукторів інтерферону і способам введення в організм. Найбільш активними продуцентами є імунокомпетентні клітини. Універсальними продуцентами ІФН є лейкоцити периферичної крові. Лейкоцитарна маса являє собою різноманітні популяції клітин, здатних відповідати синтезом ІФН у відповідь на стимуляцію ІІ. Лімфоцити крові, виділені з лейкоцитарної маси, з огляду на гетерогенності складу, також є універсальними продуцентами ІФН і відповідають синтезом цього білка у відповідь на індукцію усіма ІІ. У відповідь на індукцію вони, як правило, синтезують 2 або більше піків ІФН, що свідчить про участь різних популяцій лімфоцитів в його продукції. Гранулоцити, виділені з лейкоцитарної маси периферичної крові, будучи гомогенної субпопуляцією клітин, синтезують тільки 1 пік продукції ІФН. Цим пояснюється той факт, що гранулоцити відповідають продукцією ІФН не на всі індуктори. Крім елементів крові, універсальними продуцентами ІФН в організмі є лімфоїдні тканини. Вони, так само, як і лімфоцити периферичної крові, відповідають синтезом ІФН практично на всі ІІ. При індукції ІФН утворюється суміш ендогенних інтерферонів (# 945; / # 946 ;, # 978 ;, # 955;). За часом піку продукції ІФН в крові розрізняють індуктори раннього (4-8час) і пізнього (18-24 год) ІФН. Індуктори ІФН не тільки «включають» систему ІФН, а й викликати і / або пригнічувати синтез різних цитокінів, виступаючи в ролі регуляторів активації всієї цитокиновой системи [1].
До високомолекулярних сполук слід віднести синтетичні дсРНК (ампліген, полігуаціл, полудан) - полінуклеотіди з регулярною структурою ланцюгів, а також природні двоспіральні РНК (ларіфан, ридостин), що представляють собою реплікативні форми РНК. Активні і поліфеноли природного походження - рагосін, кагоцел, саврац, гозалідон. Відмінною рисою цих з'єднань є простота будови і відсутність антигенної активності. Серед синтетичних ароматичних сполук виявлені групи речовин, в яких активні ІІ зустрічаються найбільш часто. Тут слід назвати перш за все аміксин, що відноситься до класу флуоренов, і циклоферон - похідне акрідонуксусная кислоти. Особливу групу індукторів ІФН представляють вазодилататори - дипіридамол (курантил), теофілін теобрамін, папаверин та інші. Інтерферон-індукують здатність дипіридамолу пов'язують зі здатністю препарату пригнічувати фосфодіестеразуцАМФ, що призводить до накопичення внутрішньоклітинного цАМФ. Ферменти, що беруть участь в синтезі і розпаді цАМФ. Ці речовини, широко відомі як судинорозширювальні засоби, є інгібіторами фосфодіестеразиц АМФ. Максимальної інтерфероніндуцірующей активність має теофілін, найменшою - еуфілін. Зменшення інтерферон-индуцирующей здатності метилксантинов (теофілін → кофеїн → теобрамін → трентал → еуфілін) знаходиться у відповідності з їх конкурентним характером інгібування активності фосфодіестерази, що знижується в тій же послідовності [2].
Динаміка синтезу ІФН істотно відрізняється при застосуванні препаратів, різних за своїм хімічним складом. Це пояснюється участю різних клітинних популяцій в продукції ІФН організмом у відповідь на вплив конкретного індуктора, що в свою чергу залежить від можливості реакції індуктора з рецепторним апаратом тієї чи іншої популяції иммуноцитов. Прикладом такого виборчого впливу індуктора на рецептори певних популяцій імуноцитів є інтерферон індукують активність циклоферона. Цей індуктор викликає утворення основного пулу ІФН в В- лімфоцитах, макрофагах і нейтрофілах і помірно стимулює синтез ІФН в Т-клітинах. Високий рівень раннього ІФН (через 2-4 години після індукції) відзначається в крові. Утворений ІФН швидко зникає і до 48 годин тестувати його взагалі не вдається. В інші органи ІФН, синтезувати у відповідь на індукцію циклоферон, заноситься з кровотоком. Про це свідчить динаміка його накопичення в легенів, мозку, кишечнику, м'язах, яка повторює динаміку накопичення ІФН в сироватці крові тварин [4].
Процес адсорбції індуктора на клітинній мембрані є першим і одним з найбільш важливих етапів індукції. Механізм індукції ІФН пов'язаний зі структурою препарату, що викликає синтез ІФН. Загальним і необхідною умовою ініціації синтезу ІФН є можливість взаємодії конкретного індуктора з рецепторами клітинної мембрани, наслідком чого є його проникнення в клітину і транскрипція генів ІФН. Другий етап взаємодії індуктора з кліткою вимагає для свого здійснення метаболізму і проходить тільки при 370 С. На цьому етапі індуктор стає резистентним до антитіл і рибонуклеаза, проникає в клітину і виявляється в цитоплазмі і ядрі. Здатність проникати всередину клітини пов'язана з молекулярною масою препаратів. Якщо низькомолекулярні індуктори легко проникають через плазматичну мембрану иммуноцитов, то для полімерів таке завдання ускладнена і лише невелика частина їх здатна проникати в лімфоцити. Таким чином, величина інтерферон-продукує відповіді визначається вже на ранніх етапах індукції, а сам процес індукції, будучи «запущений», не потребує подальшого присутності індуктора в культуральному середовищі. Етіотропне дію ІІ пов'язують зі здатністю стимулювати синтез ІФН I типу (# 945; і # 946;), основна функція якого полягає в неспецифічної захисту
організму від вірусних інфекцій. роль ІФН полягає в придушенні трансляції вірус-специфічних мРНК через протеїн R (PKR); в індукції синтезу 2'-5'-оліго-А-синтетази; в блокаді активності вірусної РНК-полімерази з допомогою МХ-білка, що є продуктом індукції ІФН I типу, і в контролі апоптозу інфікованих клітин [3].
Крім прямого етіотропного дії, ІІ володіють, подібно ІФН, вираженою імуномодулюючу активністю, що дозволяє віднести їх до біфункціонального препаратів. Фізіологічні рівні індукції інтерферонів засновані на використанні природних шляхів активації експресії генів, що кодують інтерферони, і в першу чергу тих рецепторів і сигнальних систем клітин організму, які залучені в регуляцію природного імунітету. Однак противірусна активність ІІ, що включає їх імуномодулюючий ефект, полягає не тільки в індукції ІФН, а й у впливі на клітинне і гуморальну ланки імунітету. При введенні в організм ІІ викликають ряд ефектів, пов'язаних з пригніченням росту клітин, модуляцією їх диференціювання і синтезом мембранних рецепторів. Специфічна дія ІІ здійснюється в комплексі з медіаторами запальних та імунних відповідей (цитокінами), а також спільно з гормонами і нейромедиаторами. Антибактеріальний ефект ІІ полягає як в прямій стимуляції імунної системи господаря (безпосередня активація макрофагів ІІ), так і в опосередкованому впливі на моноцити-макрофаги через систему ІФН. В результаті впливу антигену макрофаги починають виділяти в навколишнє середовище потужні медіатори запалення, серед яких особливою активністю відрізняються, в першу чергу, ІФН # 947 ;, а також ФНП і IL-8. ІІ сприяють посиленню секреції цих цитокінів. Функція ФНП в механізмі запалення полягає в активації цитотоксичної ефекту макрофагів і нейтрофілів. IL-8 викликає поява в клітинах ендотелію рецепторів, що реагують з моноцитами і нейтрофілами, що стимулює хемотаксис фагоцитуючих клітин у вогнище запалення. Роль ІФН # 947; полягає в активації синтезу протеаз в макрофагах і нейтрофілах, які накопичуються в лізосомах активованих клітин, що призводить до «кисневого вибуху» - продукції активних форм кисню, високотоксичних для мікроорганізмів. Взаємодіючи з мікроорганізмами, фагоцити активуються, в цитоплазмі накопичуються гранули, наповнені протеазами, зростає поглинання кисню і генерація активних форм кисню, таких як перекис водню (Н2О2) і окис азоту (NO). Фагоцитарна і цитолитическая активність макрофагів лімфокінами посилюється завдяки стимуляції секреції цих метаболітів. Таким чином, одним з механізмів антимікробної дії ІФН # 947; є активація окисного метаболізму макрофагів [1,2,3].
Одним з перспективних для клінічного використання ефектів ІФН та їх індукторів є їх протипухлинну дію. Встановлено, що дані препарати можуть безпосередньо пригнічувати поділ пухлинних клітин як invivo, так і invitro. При цьому індуктори володіють не меншим антипроліферативну дію на пухлинні клітини, ніж ІФН різного типу. Циклоферон гальмує зростання лейкозних пухлин L1210 у мишей. При багаторазовому (через кожні 3 дні) введенні циклоферона середня тривалість життя тварин (СПР) збільшувалася в 9 разів порівняно з контролем і становила 67,5 ± 0,25 доби. Індуктор придушував і зростання пухлини карциноми Ерліха мишей (пригнічення мітотичної активності). Найбільший інгібуючий ефект на ріст пухлин надавало одночасне застосування циклоферону з циклофосфаном. Використання тільки етіотропних засобів для лікування вірусних і бактеріальних захворювань нерідко призводить до хронізації процесу, тому при противірусної терапії пухлин все частіше вдається до застосування імуномодулюючих засобів і, зокрема, ІІ, які доцільно поєднувати з іншими медикаментозними засобами, імуномодуляторами та хіміотерапевтичними засобами. Таке комбіноване введення призводить до адитивного, а іноді і синергічний ефекту [4].
Індуктори ендогенного інтерферону (циклоферон, кагоцел, аміксин, ридостин) вже знайшли застосування для профілактики і терапії грипу, герпесу, гепатитів та інших вірусних інфекцій. Разом з тим, завдяки сукупності, описаних властивостей цих препаратів, можна говорити про перспективні можливості їх більш широкого застосування в медичній практиці.
«Наука - сила, вона розкриває відносини речей, їх закони та взаємодії»
МІСТА: Москва, Санкт-Петербург, Новосибірськ, Єкатеринбург, Нижній Новгород, Казань, Самара, Челябінськ, Омськ, Ростов-на-Дону, Уфа, Красноярськ, Перм, Волгоград, Воронеж, Владивосток, Ярославль, Обнінськ, Калінінград, Орел, Тюмень , Томськ, Тамбов, Твер, Улан-Уде, Смоленськ, Саранськ, Сочі, Ставрополь, Сиктивкар, Рязань, Пенза, Оренбург, Набережні Челни, Новгород Великий, Новоросійськ, Магадан, Магнітогорськ, Липецьк, Калуга, Кемерово, Краснодар, Іжевськ, Іваново , Іркутськ, Забайкальск, Володимир, Вологда, Білгород, Брянськ