Створення препаратів класу інгібіторів АПФ стало природною реакцією на доказ того, що ангіотензин-2 є потужним судинозвужувальну речовиною, які беруть участь в патогенезі есенціальної гіпертонії та ряду інших форм гіпертонічної хвороби. Таким чином, сучасний лікар крім можливості блокувати вплив на резистивні судини норадреналіну, здатний пригнічувати і пресорні ефекти іншого, гуморального фактора - ангіотензину-2. Показово, що інгібітори АПФ (ангіотензинперетворюючого ферменту, який трансформує ангіотензин-1 в ангіотензин-2) можуть знижувати артеріальний тиск і у хворих з двостороннім видаленням нирок. Це вказує на взаємодію препаратів і з місцевими (тканинними) системами ренін-ангіотензин, які тривалий час регулюючими прохідність резистивних судин, а також з неангіотензіновимі механізмами.
Фармакологічна активність інгібіторів АПФ пов'язана з їх впливом на три системи:
- -ангіотензин,
- калікреїн-кініни,
- каскад арахідонової кислоти (ейкозаноідная система).
Першим препаратом з тепер уже великий серії інгібіторів АПФ був каптоприл (капотен), створений в 1977 р М. Опdetti і D. Cuschman. Його активність перевірялася на щурах зі спонтанною артеріальною гіпертонією. Каптоприл - родоначальник підкласу інгібіторів АПФ, які містять у своїй молекулі сульфгідрильні групи в якості ліганда Zn ++ (рівопріл, рентіапріл і ін.). У 1980 р були синтезовані еналаприл (Patchett A. і інші) і близькі до нього препарати (лізиноприл, раміприл і ін.). В їх структурі лигандом Zn ++ служить не SH-група, а карбоксильна група. Нарешті, третій клас інгібіторів АПФ становлять деякі містять фосфор речовини з лігандом для Zn ++ фосфінілом (фозиноприл, або моноприл і ін.).
Для клінічних цілей особливо важливо поділ цих препаратів в залежності від тривалості їх дії. З цієї точки зору розрізняють:
- інгібітори АПФ короткої дії (<24 ч), к которым относят каптоприл (период полувыведения — 2—3 ч);
- препарати тривалої дії (> 24 год); їх представниками є еналаприл, період напіввиведення - 11,1 ч і лізиноприл (період напіввиведення - 12,6 години).
Відповідно, хворі приймають каптоприл 2 (3) рази на день, еналаприл - 1 (2) раз в день і лізиноприл - 1 раз в день. Слід враховувати, що еналаприл є "провеществом", т. Е. Попередником активного речовини. Він гідролізується в плазмі в активний еналаприлат, власне і володіє здатністю пригнічувати АПФ. Таким же чином рамиприл перетворюється в раміпрілат.
Каптоприл швидко всмоктується, його присутність в плазмі виявляють уже через 15 хв після прийому всередину; пік концентрації препарату припадає на першу годину. Біодоступність каптоприлу досить висока, прийом їжі її знижує. Пік концентрації еналаприлу визначається приблизно до 4 год, а лизиноприла - до 6 год після прийому всередину. Біодоступність еналаприлу теж висока, вона не залежить від прийому їжі; біодоступність лізиноприлу низька (близько 25%). Є вказівка, що тривале лікування гіпертонії еналаприлом покращує метаболічні показники у інсулінорезистентності хворих.
Каптоприл - докладно
На прикладі каптоприлу покажемо, які гемодинамічні зрушення викликають інгібітори АПФ. При першому прийомі цього препарату хворими на гіпертонію в I-II стадії в дозі 50 мг максимальний ефект щодо зниження артеріального тиску досягається на 90-й хвилині: середня гемодинамічнутиск тиск, наприклад, знижується від початкового рівня 141 мм до 114 мм рт. ст. (Приблизно -20%). Частота серцевих скорочень і хвилинний об'єм серця змінюються мало, а загальний периферичний опір судин чітко знижується, приблизно на 17%. Одночасно зменшується правопредсердний, легенево-артеріальний тиск і легенево-капілярний тиск заклинювання. Помітно знижуються концентрації в плазмі ангіотензину-2 і альдостерону. Активність реніну плазми і рівень ангіотензину-1, навпаки, зростають (за механізмом зворотного зв'язку). Дія каптоприлу щодо зниження артеріального тиску після одноразового прийому зберігається кілька годин (до 6 год).
В одному з досліджень при тривалому застосуванні каптоприлу в дозі 150 мг на добу, 3 рази в день, середня гемодинамічнутиск тиск стійко знижувалося у реагують хворих на гіпертонію вже на першому тижні. До кінця 4-го тижня лікування середнє гемодинамічну тиск виявився нижче вихідної величини приблизно на 20%. Діастолічний тиск знижувалося значніше, ніж систолічний, що взагалі характерно для інгібіторів АПФ. Число серцевих скорочень зменшилася на 9%; хвилинний обсяг серця - на 12%; загальний периферичний опір - на 14% (достовірно). Незмінним залишався обсяг позаклітинної рідини. У 7 разів зросла активність реніну плазми.
Еналаприл - інгібітор АПФ продовженого дії
На відміну від каптоприлу, ефект еналаприлу по зниженню кров'яного тиску (початкова доза 10 мг) і лізиноприлу (початкова доза 5-10 мг) розгортається поступово і не настільки явно, але він затягується на 24 год, т. Е. В 4 рази довше, ніж каптопріла.По даними дослідження, після 9-тижневого лікування гіпертонії еналаприлом у дозі 20- 40 мг в день систолічний тиск у пацієнтів знижувався від вихідних 180 мм рт. ст. до 150-160 мм рт. ст. діастолічний тиск - від 120 мм рт. ст. до 80-90 мм рт. ст.
З приводу дозувань еналаприлу у частині лікарів, мабуть, існує неясність. Офіційні рекомендації полягають в тому, що для хворих з легким перебігом гіпертонії початкова добова доза препарату повинна бути 10 мг. При помірному і більш важкому перебігу захворювання початкову дозу підвищують до 20 мг на добу. Підтримуючі дози еналаприлу визначають залежно від реакції хворого від 10 до 20 мг (максимум) на добу.
Інгібітори АПФ не викликають ортостатичних реакцій, хоча в літературі є вказівка на те, що при тривалому лікуванні хворих на гіпертонію у них знижується чутливість до симпатичним стимулам і розширюються вени. При призначенні цих препаратів не відзначено розвиток стійкості або вислизання з-під лікарського контролю.