Приблизно в першому столітті нашої ери в районі R # 246; mer розташовувалися римські поселення, деякі з артіфактов того часу тут можна виявити і по сей день. Також, ймовірно, назва одного з районів міста - Bonames - веде свою історію від римських часів.
Перша згадка про Франкфуртському ярмарку (Frankfurter Messe) відноситься до 1150 році. У 1240 році імператор Фрідріх II дарував учасникам ярмарку особливі привілеї, що означали, що вони (учасники) знаходяться під захистом Імперії. Перший книжковий ярмарок (Frankfurter Buchmesse) була організована у Франкфурті в 1478 році і з тих пір залишалася найбільш значимою в Німеччині, а можливо і в усьому світі.
У 1372 році Франкфурт перетворився на імперський місто (Reichsstadt), що означало його пряме підпорядкування римського імператора.
Франкфурт залишався на нейтральній стороні під час тридцятирічної війни, проте був вражений чумою, яку принесли в місто біженці. Після закінчення війни місто знову розбагатів.
Під час наполеонівських воєн Франкфурт кілька разів брали в облогу і обстрілювали французькі війська. Протягом короткого періоду з 1810 по 1813 року т.зв. Велике Герцогство Франкфуртське належало Франції. Зрештою Віденський конгрес поклав цьому край і Франкфурт в якості вільного міста увійшов до складу нової Німецької конфедерації. Тут розташувався парламент конфедерації - Bundestag.
Після невдалої революції 1848 року, у Франкфурті пройшло засідання першої Німецької національної асамблеї (Nationalversammlung). Асамблея була відкрита 18 травня 1848 року в соборі Святого Павла (Paulskirche). Асамблея була розформована в 1849 році, коли прусський король відмовився підкоритися її указам. За рік свого існування асамблея створила конституцію, яка повинна була об'єднати Німеччину і поставити на чільне прусського короля в якості монарха.
Франкфурт втратив незалежність в 1866 році, коли після закінчення австро-прусської війни до Пруссії були приєднані кілька міст, включаючи Франкфурт.
У 1914 році городяни Франкфурта заснували франкфуртський університет, який був пізніше перейменований в університет Йоганна Вольфганга Гете. Сьогодні це один з найбільш великих університетів Німеччини.
У 1924 році Людвіг Ландманом став першим мером Франкфурта єврейського походження. В результаті його діяльності місто значно збільшився. Однак потім, під час ери нацистів все синагоги Франкфурта були
знищені. Під час Другої Світової Війни місто сильно постраждав в результаті бомбардувань. Загинуло близько 5,5 тис. Жителів Франфурта. Місто, що був колись центральним зразком середньовіччя, а також найбільшим в Німеччині був повністю зруйнований. Франкфурт був відновлений після війни, але набув більш сучасний вигляд і, таким чином, змінився до невпізнання. У первісному вигляді було реконструйовано лише кілька будівель.