Загальні відомості
Вивчення процесу канцерогенезу є ключовим моментом як для розуміння природи пухлин. так і для пошуку нових і ефективних методів лікування онкологічних захворювань. Канцерогенез - складний багатоетапний процес, що веде до глибокої пухлинної реорганізації нормальних клітин організму. З усіх запропонованих до нині теорій канцерогенезу, мутационная теорія заслуговує найбільшої уваги. Відповідно до цієї теорії, пухлини є генетичними захворюваннями, патогенетичним субстратом яких є пошкодження генетичного матеріалу клітини (точкові мутації. Хромосомніаберації і т. П.). Пошкодження специфічних ділянок ДНК призводить до порушення механізмів контролю за проліферацією і диференціюванням клітин і в кінці кінців до виникнення пухлини [1].
Генетичні аспекти канцерогенезу
Генетичний апарат клітин володіє складною системою контролю поділу, росту та диференціювання клітин. Вивчено дві регулюючі системи надають кардинальний вплив на процес клітинної проліферації.
протоонкогени
Протоонкогени це група нормальних генів клітини, які надають стимулюючий вплив на процеси клітинного ділення, за допомогою специфічних продуктів їх експресії. Перетворення протоонкогена в онкоген (ген, що визначає пухлинні властивості клітин) є одним з механізмів виникнення пухлинних клітин. Це може статися в результаті мутації протоонкогена зі зміною структури специфічного продукту експресії гена, або ж підвищенням рівня експресії протоонкогена при мутації його регулюючої послідовності (точкова мутація) або при перенесенні гена в активно транскрібіруемих область хромосоми (хромосомні аберації). На даний момент вивчена канцерогенна активність протоонкогенов групи ras (HRAS, KRAS2). При різних онкологічних захворюваннях реєструється значне підвищення активності цих генів (рак підшлункової залози, рак сечового міхура і т. Д.).
Гени-супресори пухлин
Функції генів-супресорів протилежні функцій протоонкогенов. Гени-супресори чинять гальмівний вплив на процеси клітинного ділення і виходу з диференціювання. Доведено, що в ряді випадків інактивація генів-супресорів зі зникненням їх антагоністичного впливу по відношенню до протоонкогенах веде до розвитку деяких онкологічних захворювань. Так, втрата ділянки хромосоми, що містить гени-супресори, веде до розвитку таких захворювань, як ретинобластома. пухлина Вільмса і ін.
Таким чином, система протоонкогенов і генів-супресорів формує складний механізм контролю темпів клітинного ділення, зростання і диференціювання. Порушення цього механізму можливі як під впливом факторів зовнішнього середовища, так і в зв'язку з геномної нестабільністю - теорія, запропонована Крістофом Лінгауром і Бертом Фогельштейном. Пітер Дюсберг з Каліфорнійського університету в Берклі стверджує, що причиною пухлинної трансформації клітини може бути анеуплоїдія (зміна числа хромосом або втрата їх ділянок), що є фактором підвищеної нестабільності генома. На думку деяких вчених, ще однією причиною виникнення пухлин міг би бути вроджений або набутий дефект систем репарації клітинної ДНК. У здорових клітинах процес реплікації (подвоєння) ДНК протікає з великою точністю завдяки функціонуванню спеціальної системи виправлення постреплікаціонних помилок. У геномі людини вивчено, по крайней мере, 6 генів, що беруть участь у репарації ДНК. Пошкодження цих генів тягне за собою порушення функції всієї системи репарації, і, отже, значне збільшення рівня постреплікаціонних помилок, тобто мутацій (Lawrence A. Loeb).
канцерогенні фактори
На даний момент відомо велика кількість факторів, що сприяють канцерогенезу:
хімічні чинники
Речовини ароматичної природи (поліциклічні і гетероциклічні ароматичні вуглеводні, ароматичні аміни), деякі метали і пластмаси мають виражений канцерогенні властивості завдяки їх здатності реагувати з ДНК клітин, порушуючи її структуру (мутагенна активність). Канцерогенні речовини у великих кількостях містяться в продуктах горіння автомобільного та авіаційного палива, в тютюнових смолах. При тривалому контакті організму людини з цими речовинами можуть виникнути такі захворювання, як рак легені. рак товстого кишечника і ін. Відомі також ендогенні хімічні канцерогени (ароматичні похідні амінокислоти триптофану), що викликають гормонально залежні пухлини статевих органів.
фізичні фактори
Сонячна радіація (в першу чергу ультрафіолетове випромінювання) і іонізуюче випромінювання також має високу мутагенною активністю. Так, після аварії Чорнобильської АЕС відзначено різке збільшення захворюваності на рак щитовидної залози у людей, які проживають в зараженій зоні. Тривале механічне або термічне роздратування тканин також є фактором підвищеного ризику виникнення пухлин слизових оболонок і шкіри (рак слизової рота, рак шкіри, рак стравоходу).
біологічні чинники
Доведено канцерогенна активність вірусу папіломи людини в розвитку раку шийки матки [2]. вірусу гепатиту В у розвитку раку печінки, ВІЛ - в розвитку саркоми Капоші. Потрапляючи в організм людини, віруси активно взаємодіють з його ДНК, що в деяких випадках викликає трансформацію власних протоонкогенов людини в онкогени. Геном деяких вірусів (ретровіруси) містить високо активні онкогени, активуються після включення ДНК вірусу в ДНК клітин людини.
спадкова схильність
Вивчено понад 200 спадкових захворювань, що характеризуються підвищеним ризиком виникнення пухлин різної локалізації. Розвиток деяких типів пухлин пов'язують з вродженим дефектом системи репарації ДНК (пігментна ксеродерма) [3].
Біологічні механізми канцерогенезу
Теорія четирёхстадійного канцерогенезу
Матеріальним субстратом пухлинної трансформації клітин є різного типу пошкодження генетичного апарату клітини (соматичні мутації, хромосомні аберації, рекомбінації), що викликають перетворення протоонкогенов в онкогени або різко підвищують рівень їх експресії. Гіперекспресія клітинних онкогенів, що викликає пухлинну трансформацію, може мати місце також і в разі стійкого деметилирования їх ДНК при відсутності яких би то не було ушкоджень самих онкогенов. Наслідком цих змін є виникнення на будь-якому рівні внутрішньоклітинних сигнальних каскадів несанкціонованого пролиферативного сигналу, що викликає безконтрольне поділ клітин. Пошкодження генетичного матеріалу клітини відбувається під впливом зовнішніх і внутрішніх канцерогенних факторів, розглянутих вище. Первинне вплив канцерогенного фактора на клітку носить назву «ініціації» і полягає у виникненні потенційно трансформує зміни клітинних онкогенів, а також несанкціонованому виключенні генів-супресорів або генів, що викликають апоптоз і активізації генів, що перешкоджають апоптозу. Внутрішньоклітинні сигнальні каскади влаштовані таким чином, що порушення лише одного з них ланок викличе апоптоз клітини, а не її безконтрольне розподіл, тому для успішного канцерогенезу необхідні зміни багатьох ланок, максимально імітують вплив цитокінів та усувають можливість загибелі клітини. Це перша стадія канцерогенезу.
Однак для здійснення пухлинної трансформації клітини - «промоції» - необхідно повторне вплив на клітину або канцерогенного фактора (того ж, що викликав ініціацію, або іншого), або фактора, який не є канцерогеном, але здатного викликати активізацію змінених онкогенов - промотора. Як правило, промотори викликають проліферацію клітин за допомогою активізації проліферативних сигнальних каскадів, перш за все протеїнкінази С. Промоція - друга стадія канцерогенезу. Освіта пухлин внаслідок впливу онкогенних ретровірусів. привносять в клітку активний онкоген, еквівалентно здійсненню перших двох стадій канцерогенезу - в цьому випадку ініціація мала місце в інших клітинах іншого організму, де змінений онкоген був захоплений в геном ретровірусу.
Поява несанкціонованих сигналів є хоча і необхідним, але не достатньою умовою утворення пухлини. Пухлинний ріст стає можливим лише після здійснення ще однієї, третьої, стадії канцерогенезу - ухилення трансформованих клітин від подальшої диференціювання, яке зазвичай викликається несанкціонованої активністю генів деяких клітинних мікроРНК. Останні перешкоджають функціонуванню білків, що відповідають за перебіг спеціалізації клітин; відомо, що не менше 50% пухлин асоційовані з тими чи іншими ушкодженнями в ділянках генома, які містять гени мікроРНК. Припинення диференціювання можливо також через відсутність цитокінів, необхідних для переходу дозрівають клітин на наступний етап спеціалізації (в цьому випадку присутність цитокина може викликати нормалізацію і продовження диференціювання ракових клітин - процес, зворотний канцерогенезу). Дозрівання трансформованих клітин припиняється, і вони - в результаті безперервної проліферації і придушення апоптозу - накопичуються, формуючи пухлина - клон клітин, що володіють рядом особливостей, не властивих нормальним клітинам організму. Так, зокрема, для пухлинних клітин характерний високий рівень анеуплоїдії і полиплоидии. що є результатом нестабільності генома. Також спостерігаються різні порушення мітозу. Клітини пухлини з найбільш поширеним набором хромосом утворюють стволовую лінію.
В ході розвитку пухлини, в силу її генетичної нестабільності, відбувається часта зміна її клітинного складу і зміна стовбурової лінії Така стратегія зростання має адаптатівний характер, так як виживають тільки найбільш пристосовані клітини. Мембрани пухлинних клітин не здатні реагувати на стимули мікрооточення (міжклітинна среда, кров. Лімфа), що призводить до порушення морфологічних характеристик тканини (клітинний і тканинний атипізм). Сформувався пухлинний клон (стовбурова лінія) синтезує власні цитокіни і йде по шляху нарощування темпів поділу, запобігання виснаження теломер, ухилення від імунного нагляду організму і забезпечення інтенсивного кровопостачання. Це четверта, заключна стадія канцерогенезу - пухлинна прогресія. Її біологічний сенс полягає в остаточному подоланні перешкод на шляху пухлинної експансії. Пухлинна прогресія носить стрибкоподібний характер і залежить від появи нової стовбурової лінії пухлинних клітин. Проростаючи в кровоносні і лімфатичні судини пухлинні клітини розносяться по всьому організму і, осідаючи в капілярах різних органів, формують вторинні (метастатичні) вогнища пухлинного росту. [4].
Імунологічні особливості онкологічних процесів
Існує думка що в організмі людини постійно утворюються потенційні пухлинні клітини. Однак в силу своєї антигенної гетерогенності вони швидко розпізнаються і руйнуються клітинами імунної системи. Таким чином нормальне функціонування імунної системи є основним фактором натуральної захисту від пухлин. Цей факт доведений клінічними спостереженнями за хворими з ослабленою імунною системою, у яких пухлини зустрічаються в десятки разів частіше ніж у людей з нормально працюючої імунною системою. Імунний механізм опірності пухлин опосередкований великою кількістю специфічних клітин (В- і Т-лімфоцити. NK-клітини, моноцити. Поліморф-ядерні лейкоцити) і гуморальних механізмів. В процесі пухлинної прогресії клітини пухлини мають виражену антііммунное дію, що призводить до прискорення темпів зростання пухлини і появі метастазів.
Стадії формування пухлини
Перехід раку in situ в мікрокарцином. Інвазія пухлинних клітин через базальну мембрану
канцерогенез - канцерогенез ... Орфографічний словник-довідник
канцерогенез - онкогенез, бластомогенез Словник російських синонімів. канцерогенез ім. кол під синонімів: 2 • бластомогенез (2) • ... Словник синонімів
Канцерогенезу - то ж, що онкогенез ... Великий Енциклопедичний словник
Канцерогенез - (від лат. Cancer рак + грец. Génesis походження, виникнення) процес виникнення і розвитку злоякісної пухлини; то ж, що онкогенез ... Російська енциклопедія з охорони праці
Канцерогенез - * канцерагенез * cancerogenesis процес злоякісного переродження тканини ... Генетика. енциклопедичний словник
канцерогенез - [нє], а; м. [від лат. cancer рак і грец. genos походження, виникнення] Мед. Процес виникнення і розвитку злоякісної пухлини. * * * Канцерогенез той же, що онкогенез. * * * Канцерогенезу канцерогенезу, то ж, що онкогенез (див. ... ... Енциклопедичний словник
канцерогенез - rus онкогенез (м), бластомогенез (м); канцерогенез (м) eng carcinogenesis fra cancérogénèse (f) deu Karzinogenese (f), Tumorenentwicklung (f) spa carcinogénesis (f), cancerogénesis (f) ... Безпека і гігієна праці. Переклад на англійську, французьку, німецьку, іспанську мови
канцерогенез - (cancerogenesis; канцер + грец. genesis, зародження, розвиток) см. Онкогенез ... Великий медичний словник
Канцерогенезу - то ж, що онкогепез ... Природознавство. енциклопедичний словник