Виникнення злоякісних новоутворень - це захворювання генетичного апарату клітини, для якого властиві тривалі патологічні процеси. Вони можуть розвиватися в організмі десятки років. Іншими словами, причиною появи раку є канцерогенез. Перетворення нормальної клітини в злоякісну обумовлено накопиченням патологічних змін в геномі. Ці порушення відбуваються внаслідок ендогенних причин і впливу зовнішніх чинників фізичної та хімічної природи. На сьогоднішній день існує кілька теорій канцерогенезу, які найбільш точно пояснюють причини появи раку: мутаційний канцерогенез, вірусний канцерогенез, ендогенний канцерогенез і т.д.
фактори канцерогенезу
Причини канцерогенезу пов'язані з впливом на організм різних несприятливих факторів навколишнього та внутрішнього середовища - канцерогенів. Канцерогенами називаються агенти, які в силу своїх властивостей сприяють розвитку незворотних змін в генетичному апараті. Серед них виділяють екзогенні (зовнішні) і ендогенні (внутрішні) фактори канцерогенезу. Екзогенні канцерогени поділяють на фізичні, механічні та хімічні.
Найбільш значущі фактори канцерогенезу - механічні та хімічні. Вони мають найбільший вплив на організм людини. До механічних факторів належать різні травми, а до хімічних - речовини, які потрапляють в організм з їжею, водою і повітрям. Хімічні причини канцерогенезу - це поліциклічні вуглеводні, ароматичні аміни, азокрасители, нітрозаміни і ін.
Не слід також зменшувати значимість фізичних канцерогенів (рентгенівське, радієва і ультрафіолетове випромінювання), оскільки навіть незначна їх доза здатна провокувати рак.
До ендогенних факторів розвитку канцерогенезу відносяться різні віруси і генетичні захворювання, які під впливом якої-небудь зміни здатні викликати розвиток пухлинних захворювань.
механізм канцерогенезу
Механізм канцерогенезу має свої закономірні стадії: ініціація, промоція, розподіл, ріст пухлини. У стадію ініціації відбуваються незворотні зміни в генотипі клітини: мутація, хромосомні перебудови, розвиток схильності до трансформації. Стадія ініціації має різний період тривалості і результат. Клітка в стадії ініціації може перебувати тривалий час, може загинути, чи не переродившись в злоякісну.
Після ініціації механізм канцерогенезу переходить в стадію промоції. На цьому етапі відбувається трансформація протоонкогенов в онкогени. Клітка починає набувати фенотип, який відповідає зміненим генотипом. Стадія промоції закінчується поділом трансформованої клітини.
Наступний етап - це закріплення зміненого фенотипу в дочірніх клітинах, тобто клонування. Патологічні дочірні клітини формують колонії, які на початковому етапі захворювання створюють невелике новоутворення. При продовженні процесу поділу новоутворення змінює розміри і властивості. Пухлина продовжує рости, поширюючи сові вплив на весь організм.
Мутаційні причини канцерогенезу
На сьогоднішній день мутаційний канцерогенез є загальноприйнятою теорією появи раку. Відповідно до цієї теорії канцерогенезу, злоякісне утворення виникає внаслідок мутаційних змін геному клітини. У більшості випадків злоякісна пухлина розвивається з однієї клітини, що зазнала мутації. Вона починає інтенсивно ділитися, виробляючи змінені клітини у великій кількості. Мутації можуть піддаватися як соматичні клітини, так і статеві.
Механізм канцерогенезу полягає в формуванні змін до нормальної клітині, які призводять до різкого збільшення частоти мутацій. Поява змін відбувається при накопиченні онкогенов, які кодують білки, які беруть участь в процесах ділення клітин. Додатково відбувається інактивація генів-супресорів, які відповідають за синтез білків, що гальмують поділ клітин і запускають апоптоз.
Точність реплікації ДНК здійснює складний механізм контролю - системи репарації, коригувальні виникли помилки. У людини відомі 6 генів стабільності, які відповідають за постреплікатівной репарацію. Клітини з пошкодженої системою постреплікатівной репарації піддаються частим спонтанним мутаціям. Канцерогенез розвивається в клітинах внаслідок мутації в генах стабільності, які сприяють вторинним мутацій в різних генах і генерують вид нестабільності структури ДНК. Фактори канцерогенезу обумовлені мікросателітної нестабільністю, тобто високою варіабельністю структури нуклеотидних мікросателітів. Така структура ДНК є індикатором мутантних процесів і ознакою дефекту постреплікатівной репарації. Микросателлитная нестабільність присутній в клітинних лініях, які проявляють стійкість до алкилирующим агентам і інших класів медикаментів.
Епігеномний причини канцерогенезу
Епігеномний теорія вивчає трансформації в експресії генів, що виникають без зміни послідовності ДНК. Епігеномний процеси важливі для організму, оскільки вони регулюють експресію генів при клітинної диференціювання.
Для епігеномний теорії канцерогенезу характерно порушення реалізації генетичного матеріалу і генної активності, а не зміни в структурі генома. Фактори канцерогенезу (хімічні, фізичні, вірусні) сприяють зрушенню генної активності в специфічною для кожної тканини регуляції: активуються групи генів, які в даній тканини повинні бути деактивовані. Результатом є втрата клітиною її початкової функції. Вона стає нечутливою до впливу організму і некерованою. Епігеномний механізм канцерогенезу пояснює ряд особливостей неоплазми: ізоферментних спрощення, вироблення деякими пухлинами гормонів, які не властиві даній клітині.
Епігеномний канцерогенез був виявлений Д. Гердон на підставі експериментальних робіт. При пересадці ядра нормальної клітини кишкового епітелію жаби і клітини з пухлини нирки в цитоплазму зиготи виросли звичайні пуголовки. Реалізація пошкодженого геному ракової клітини не відбувалася під впливом цитоплазми. На підставі даного експерименту була висунута теорія, що на злоякісне переродження клітини більше впливає цитоплазма. Отже, основна ланка канцерогенезу - це зміни цитоплазматичної регуляції генома.
Вірусно-генетичні причини канцерогенезу
Вірусний канцерогенез заснований на дослідженнях, які встановили вірусну природу саркоми і лейкозу курей (1911 г.) і вірусну етіологію папіломи і фіброми кролів (1930-ті роки).
Вірусно-генетичний механізм канцерогенезу був описаний Л.А.Зильбер в1945 р Злоякісна трансформація виникає після впровадження генома вірусу в геном клітини: геном вірусу вбудовується в молекулу ДНК і «переписує» свою інформацію на неї. Далі клітина починає відтворювати собі подібні клітини зі зміненою вірусом генетичною інформацією. Оскільки вірус є внутрішньоклітинним паразитом, його код провокує безмежне поділ клітин. Таким чином вірус створює собі живильне середовище.
Вірусний канцерогенез підтверджують дослідження Хюбнера і Тодаро, результати яких показують, що віруси С-типу виявляються в здорових тканинах різних тварин і передаються через зиготу. Однак, ракові утворення при цьому не виникають. Це пояснюється наявністю генів, деактивуються вірусний геном, і вірус є пусковим механізмом, який викликає канцерогенез. Після відкриття ендогенних вірусів виявилося, що кожна клітина потенційно може утворювати вірус, оскільки вона містить інформацію для його формування. Таким чином, причини канцерогенезу приховані в самому організмі. Гени, що відповідають за утворення ендогенних вірусів, називаються провірусами або вірогенамі. Вони входять до складу звичайного генома і успадковуються як звичайнісінькі гени. Вірусний канцерогенез під дією різних факторів може формувати з однієї клітини різні віруси. Функція генів провируса, до складу якого може входити онкоген, регулюється гормонами. Дія онкогенов ендогенних вірусів сприяє трансформації здорових клітин в пухлинні.
З розвитком в 60-х роках мутаційної теорії канцерогенезу було встановлено, що фізичні і хімічні чинники канцерогенезу становлять небезпеку в тому випадку, коли вони призводять до деполімеризації молекули ДНК. При цьому утворюються нові групи нуклеотидів, які рекомбінуються в нову ДНК з новими спадковими властивостями (в тому числі, безконтрольне розмноження клітини). До 60-х років вважалося, що генетична інформація передається тільки від ДНК до РНК. Дослідники Гершензон та Тьомін довели зворотне: інформація може передаватися від РНК до ДНК, що необхідно для вбудовування генома вірусу в геном клітини, тобто пояснюючи вірусний канцерогенез. У РНК-містять віруси (ретровіруси) був виявлений специфічний фермент ревертаза або «фермент зворотної транскриптази», який і забезпечує зворотний транскрипцію. Так було виявлено принцип дії РНК-вірусів. Вірусний канцерогенез характеризується створенням копії РНК вірусів, яка вбудовується в геном клітини. В результаті транскрипції на кінцях копії ДНК створюються однакові послідовності - великі термінальні повтори, які грають провідну роль в трансформації звичайної клітини в злоякісну.
Ви можете розповісти друзям про цю статтю: