Клозапин (азалептин 1): терапевтичні можливості при лікуванні шизофренії
Д.С. Данилов
Клініка психіатрії ім. С. С. Корсакова Університетській клінічної лікарні №3 ГОУ ВПО Перший московський державний медичний університет ім. І. М. Сеченова.
Механізм дії клозапіну дещо відрізняється від механізму дії багатьох нейролептиків. Ці відмінності визначають суттєві особливості профілю його психотропних ефектів. Антипсихотичний дію клозапіну зазвичай пояснюється його здатністю блокувати дофамінові D2 - і серотонінові 5-НТ 2 -рецептори головного мозку. Однак антагонізм клозапина по відношенню до цих рецепторів не може в повній мірі пояснити його високу антипсихотичну активність. Подібним механізмом дії мають багато нейролептики, навіть ті, які наділені меншою силою антипсихотичної ефекту (хлорпромазин, кветіапін). Тому передбачається, що висока психотропна активність клозапіну пов'язана з його аффинитетом не тільки до D2 - і 5-НТ 2-рецепторів, але і з впливом на дофамінові D1 -, D3 - і D4-рецептори і серотонінові 5-НТ1 4 і 5-НТ3 - рецептори, особливо в мезокортикальної і мезолимбической системах. Ймовірно, велике значення в розвитку антипсихотичної ефекту клозапина має певне співвідношення його спорідненості до різних типів нейрорецепторов. Клозапин володіє антагоністичну активність не тільки відносно рецепторів дофаміну і серотоніну, а й багатьох інших нейромедіаторів. Блокада H1-гістамінових, α1 -адрено- і M1 -холінорецепторов відповідальна за розвиток важливих лікувальних і побічних ефектів (седативну дію, зниження артеріального тиску, запори, затримка сечі, підвищення апетиту і ін.). Виборча стимуляція клозапином M4 -холінорецепторов вносить вклад в розвиток гіперсалівації.
Антипсихотична активність клозапіну визначає можливість його застосування в практичній психіатрії для лікування різних психічних розладів: ендогенних функціональних захворювань (шизофренія і розлади шизофренічного спектру, маніакальні фази біполярного розладу 5), психозів і порушень поведінки, які розвинулися на тлі деяких органічних захворювань (особливо при хворобі Паркінсона і хореї Гентингтона), розладів особистості і олигофрений (як коректор поведінки). Однак основним показанням до застосування клозапіну, безумовно, є шизофренія.
Ефективність клозапина при лікуванні шизофренії вивчалася в багатьох дослідженнях: несравнітельное обсервацій, сліпих плацебо-контрольованих, відкритих і сліпих порівняльних (з іншими нейролептиками). Цінність зарубіжних досліджень полягає у визначенні впливу терапії на продуктивні, негативні і когнітивні розлади (в цілому), агресію і суцідіальное поведінку, частоту повторних загострень. Дані цих досліджень зазвичай дають уявлення про «спільну» ефективності - силі антипсихотичної ефекту клозапина, вираженості його седативного і антінегатівного дії, але не дозволяють детально судити про особливості профілю його психотропної активності 6. Цю прогалину заповнюється результатами якісно спланованих вітчизняних досліджень, які проводять оцінку взаємозв'язку ефективності терапії з різними клінічними особливостями шизофренії (форма і тип течії, етап розвитку, особливості симптомокомплексу і ін.) . Велике значення в інтерпретації результатів окремих досліджень мають дані узагальнюючих їх метааналізу і систематичних оглядів.
Нами було проведено власне порівняльне дослідження ефективності клозапіну, рисперидона, оланзапина і кветиапина [3]. Його результати свідчать про значне розходження ефективності цих атипових нейролептиків при основних формах і варіантах перебігу шизофренії, різних симптомокомплекс, на різних етапах перебігу ендогенного процесу (загострення - ремісія, маніфестація - активне протягом - дефект). При загостреннях среднепрогредіентной безперервної параноидной шизофренії і шизофренії, що протікає приступообразно (шубообразная і рекуррентная форми), ефективність нейролептиків (ступінь ослаблення продуктивних розладів, число хворих зі значним поліпшенням стану, швидкість настання терапевтичного ефекту) зменшується в ряді: клозапин → рисперидон і оланзапін → кветіапін. При лікуванні загострень уповільненої шизофренії їх ефективність зменшується в ряді: клозапин → кветіапін → оланзапін → рисперидон. У період ремісії у хворих на шизофренію, що протікає приступообразно, ефективність терапії (ступінь ослаблення психопатологічних розладів) зменшується в ряді: клозапин → оланзапін → рисперидон. У період ремісії уповільненої шизофренії тривале застосування атипових нейролептиків призводить до порівнянної ослаблення залишкової продуктивної симптоматики, а ефективність терапії щодо негативних розладів зменшується в ряді: клозапин → оланзапін і кветіапін → рисперидон. При маніфестації різних форм шизофренії тривала підтримуюча терапія клозапином призводить до значного ослаблення психопатологічних розладів аж до доболезненних рівня, а при безперервної среднепрогредіентной параноидной шизофренії сприяє переходу її течії з безперервного в умовно приступообразное. Тривала терапія атиповими нейролептиками вносить суттєві особливості в структуру лікарських ремісій. Застосування клозапина найбільшою мірою сприяє «отщеплению» продуктивної симптоматики (апатичний тип ремісії), а структура ремісій відрізняється меншою виразністю негативних розладів, ніж при прийомі інших атипових нейролептиків. Одночасно результати проведеного дослідження показали, що ефективність різних атипових нейролептиків залежить від особливостей структури синдромів, що визначають стан хворих (табл. 1). Терапія клозапином ефективна при різних симптомокомплекс психотичного і невротичного регістрів. Спектр дії рисперидону, оланзапина і кветиапина більш вузьке. Він обмежується, головним чином, психопатологічної симптоматикою невротичного і субпсіхотіческого рівнів.
Таблиця 1. Порівняння специфічного антипсихотичної ефекту (специфічності дії) атипових нейролептиків
Примітка:
. - дані відсутні;
«-» - відсутність ефективності;
«+ / -» - низька ефективність;
«+» - середня ефективність;
«++» - висока ефективність;
«+++» - дуже висока ефективність.
Таблиця 2. Частота деяких смертельно небезпечних ускладнень, що розвиваються при застосуванні клозапіну і типових нейролептиків
Злоякісний нейролептичний синдром
Примітка:
1 - особливо хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен
2 - особливо високопотентних кошти
3 - за різними оцінками частота злоякісного нейролептичного синдрому при застосуванні традиційних нейролептиків коливається від 0,02% до 3,23%.
Сучасна психіатрія має широким арсеналом лікарських засобів і нелекарственних методів лікування шизофренії. Хоча деякі варіанти хвороби досі протікають злокачественно і погано піддаються лікувальній дії, в цілому сучасна антипсихотична терапія дозволяє досягти високих результатів лікування. Дані, представлені на суд читача в цій статті, свідчать, що серед усіх антипсихотичних засобів найбільшою антипсихотической активністю володіє нейролептик клозапін. Його ефективність така висока, що дозволяє кардинально поліпшити стан хворих на різні форми шизофренії та в багатьох випадках змінює стереотип перебігу захворювання. На превеликий перевазі терапії відноситься швидке переривання гострої фази хвороби, запобігання її активного розвитку, що значно покращує короткочасний і довгостроковий прогноз перебігу ендогенного процесу. Найкращий результат досягається, якщо лікування клозапином починається вже на етапі маніфестації захворювання і проводиться безперервно протягом багатьох років. Одночасно клозапин є єдиним нейролептиком, застосування якого ефективно у випадках безуспішності терапії іншими антипсихотичними засобами. Це пояснює раціональність його призначення пацієнтам з тривалим перебігом шизофренії. Хоча терапія клозапином в цих випадках вже не дозволяє сформувати якісні терапевтичні ремісії, але вона часто призводить до ослаблення психопатологічних розладів настільки, що хворі можуть проживати поза стаціонаром. Результати досліджень, проведених останнім часом, свідчать, що терапія клозапином, всупереч загальноприйнятій думці, досить безпечна. За умов титрування дози, ретельного динамічного спостереження і уникнення призначення в групах ризику (похилий вік, серйозні соматичні захворювання, деякі етнічні групи) клозапин може використовуватися більш широко, ніж це прийнято в даний час. Примітно, що в деяких країнах клозапин розглядається в якості нейролептика першого ряду при лікуванні шизофренії на різних етапах її перебігу і призначається частіше традиційних або інших атипових антипсихотичних засобів [44]. Безумовно, терапію клозапином не можна розцінювати як панацею при лікуванні шизофренії. У кожному разі захворювання необхідний індивідуальний підхід до вибору антипсихотичної терапії, а призначення клозапіну має проводитися строго диференційовано з урахуванням клінічних особливостей стану хворого.