Багато років в рунеті працює портал «біомолекул». І щороку він проводить конкурс «біо / мовляв / текст». В цьому році на конкурс представлено кілька прекрасних робіт по нейротематіке, які ми, з дозволу порталу, публікуємо у нас. Сьогодні - замість традиційної картинки суботи - цілий комікс про те, чт то відбувається з моменту синтезу нейромедіатора до зв'язування його з рецепторами на постсинаптичні мембрані? Твір Ксенії Сайфулін за мотивами Нобелівській лекції Томаса Зюдофа: молекулярний механізм виділення нейромедіатора в картинках. Звичайно, це лише малий фрагмент повної картини поширення імпульсів в нервовій системі, але зате подивіться, як він гарний!
Синапси - області контакту між нейронами - бувають хімічними і електричними. Хімічний синапс є непрямий контакт двох клітин: між їх мембранами залишається вузький простір - синаптична щілину. Ефекторна клітина (та, від якої йде імпульс), збуджуючись, виділяє в синаптичну щілину молекули нейромедіатора, які зв'язуються з рецепторами на мембрані сприймає клітини і викликають її відповідь.
На фото зображений найпоширеніший вид синапсу - аксо-дендрітіческіе. (А бувають ще аксо-соматичні синапси, коли аксон підходить до тіла сприймає клітини, аксо-аксональні, і навіть дендро-дендрітіческіе - їх утворюють таємничі безаксонние нейрони десь в глибині нюхової цибулини, але це зовсім рідкісний і маргінальний випадок.) Ще на зображенні видніються олігодендроціти - гліальні клітини, які в центральній нервовій системі обмотують аксони шарами мієліну - ізолюючої ліпідної мембрани, що перешкоджає розсіюванню імпульсу і прискорює його проведення. (Олігодендроціти підмальовані просто для пристойності, тому припускають, що вся розказана нижче історія відбувається десь в мозку: обраний мною нейромедіатор виділяється в центральній нервовій системі.) Початок аксона - місце, де він відходить від тіла клітини - називається «аксонний горбок». Саме там виникає потенціал дії, який потім поширюється далі по аксону в сторону сприймає клітини.
Аксон ближче до кінця може поділятися на кілька гілочок, які йдуть до різних клітин. Кожна така гілочка закінчується аксонной терміналом - зарубіжні вчені ласкаво називають цю структуру «ґудзиком» (button) або «бутончиків» (bouton). У аксонной термінали є мітохондрії, щоб забезпечувати енергією численні відбуваються тут процеси; майже завжди виявляється досить багато везикул - мембранних бульбашок, в яких транспортуються медіатори і різні інші речовини - наприклад, ферменти. Так само там є досить правильним чином організований цитоскелет: мікротрубочки цитоскелета утворюють «рейки», які простягаються в цитоплазмі аксона від тіла нейрона до самого закінчення. Везикули переміщаються по цим самим «рейках». Ще в аксонной термінали є ендосомамі - мембранна структура, схожа на апарат Гольджі [7]. Треба сказати, що наукове співтовариство не прийшло до єдиної думки, постійне це утворення або тимчасове, яке виходить в результаті злиття бульбашок; але, так чи інакше, від ендосоми можуть відбруньковуватися везикули, які використовуються для транспорту нейромедіаторів.
В електричних синапсах не задіяні нейромедіатори, а синаптическая щілину дуже вузька. Цитоплазма двох клітин пов'язана безпосередньо через спеціальні білкові канали - коннексони. Сигнал в такому синапсі передається шляхом переходу іонів з однієї клітини в іншу. Такі синапси майже не зустрічаються в нашій нервовій системі; вони характерні головним чином для безхребетних.
Далі мова піде про події, що відбуваються в хімічному синапсі, а саме про те, як виділяється медіатор в синаптичну щілину.
Маленькі і просто влаштовані нейромедіатори - наприклад, ацетилхолін [4] - утворюються з молекул-попередників прямо в цитоплазмі аксонной термінали. Там же вони упаковуються в везикули - мембранні пухирці, які можуть відділятися від ендосоми або приходити від синаптичної щілини після вивільнення свого минулого вмісту.
Медіатори складної будови - такі як пептиди - синтезуються в тілі нейрона і, вже будучи упакованими в везикули, транспортуються звідти до аксонной термінали по микротрубочкам. Тут в якості медіатора, разом з яким читачеві пропонується пройти шлях до синаптичної щілини, обраний серотонін [2]. Правда, хороший? Він - маленька молекула, а значить, синтезується в цитоплазмі недалеко від закінчення. Ось він потрапляє в везикулу, відбрунькувалися від ендосоми, і до мембрани везикули прикріплюється транспортний білок кінезин, який починає тягнути бульбашка за собою, «крокуючи» по мікротрубочками в сторону пресинаптичної мембрани. (У кінезин є дві субодиниці - «ніжки», які по черзі прикріплюються і відкріплюються від мікротрубочки, з кожним разом трохи далі, просуваючи його вперед.) В одній везикули можуть бути тисячі молекул нейромедіатора. Раніше вважалося, що один нейрон може виділяти тільки один нейромедіатор (принцип Дейла [8]), але зараз відомо, що це не так. Більш того, виявилося, що в везикули одночасно можуть перебувати різні нейромедіатори.
Не вся пресинаптическая мембрана підходить для того, щоб медіатор виділився, а тільки області, які називаються "активними зонами». Тільки там є спеціальні білки, потрібні для прикріплення везикули, а також локалізовані потенціал-залежні кальцієві канали. Активні зони розташовуються рівно навпаки рецепторних полів на постсинаптичні мембрані. Ось туди, до однієї з активних зон, і прямує кінезин.
Над активними зонами зазвичай збирається безліч бульбашок, які чекають своєї черги злитися з пресинаптичної мембраною і звільнитися від вмісту. У наших героїв дивом виходить проникнути до найактивнішої зоні, і -.
І далі починається ось що.
Коли везикула виявляється в достатній близькості від активної зони, Rab 3/27 зв'язується з білками RIM (Rab 3-interacting molecules), які, в свою чергу, через RIM-BP (RIM -binding proteins) прикріплюються до кальцієвих каналів в пресинаптичної мембрани. Це дуже важливий момент, тому що ключовим сигналом для виділення нейромедіатора є надходження іонів кальцію в цитоплазму. Кальцієві канали відкриваються, коли потенціал дії доходить до аксонной термінали.
І ось, щоб Везикула могла якомога оперативніше викинути медіатор, коли прийде ПД, вона прикріплюється до кальцієвого каналу такої білкової «мотузкою». Формування цієї «мотузочки» і називається докинг. Везикула «причалює» до пресинаптичної мембрани, кидаючи «якір» близько кальцієвого каналу.
До білкової ланцюжку з RIM приєднується ще білок Munc-13 - запам'ятайте його, він зіграє свою роль на наступній стадії.
Наступний етап - це праймінг (priming; підготовка везикули до злиття). Підготовка полягає в освіті щільного білкового комплексу між мембраною везикули і пресинаптичної мембраною, в результаті чого мембранний пухирець міцно притискається до мембрани аксона і стає здатним реагувати на збільшення концентрації кальцію.
Цей комплекс отримав назву SNARE - soluble NSF attachment receptor proteins, за назвою АТФази NSF, з якої він може реагувати. Як саме він реагує і що при цьому відбувається - парою картинок нижче. Основні три компонента SNARE - сінаптобревін, сінтаксін SNAP-25.
Сінтаксін заякорити в пресинаптичної мембрани. У неактивному стані його кінцевий N-пептид пов'язаний з іншою ділянкою цієї ж молекули - H-abc доменом, тобто неактивний сінтаксін як би замкнутий сам на себе. Ще він протягом всієї історії залишається пов'язаним з білком Munc 18-1. Спочатку думали, що Munc 18-1 перешкоджає збірці комплексу, а потім виявилося, що він необхідний для відкриття пори в везикули.
У неактивному стані сінтаксін пов'язаний з Munc 18-1 через SNARE-мотив - ділянку, яким він потім зв'язується з білками SNARE. Тому цей стан і неактивний - сінтаксін не може увійти до складу комплексу, тому що потрібний для цього ділянку зайнятий.
праймінг 1
Munc-13 - той самий, який висів у білкової ланцюжку, - ініціює перехід сінтаксін в активний стан: сінтаксін відокремлює N-пептид від самого себе і зв'язується їм з Munc 18-1, а SNARE-мотив при цьому звільняється. Після цього він стає здатним до утворення комплексу SNARE, що і відбувається далі: він щільно зв'язується з сінаптобревіном, який стирчить з мембрани везикули, і з білком SNAP-25. Munc 18-1 теж входить до складу комплексу, будучи пов'язаним з сінтаксін, тому цілий комплекс називається SNARE / SM.
Білок, який не входить до складу комплексу, але грає ключову роль в процесі виділення - це синаптотагмін. Він заякорити в мембрані везикули неподалік від сінаптобревіна. Синаптотагмін виконує роль кальцієвого сенсора: у нього є спеціальні сайти зв'язування Ca 2+, тобто саме синаптотагмін уможливлює виділення нейромедіатора, коли приходить потенціал дії.
праймінг 2
Для того, щоб остаточно зібрати комплекс, потрібен ще білок комплексін. Він приєднується в жолобок між сінаптобревіном і сінтаксін, а функція його полягає в активації синаптотагмін. Коли комплексін приєднується до комплексу, сінтаптотагмін стає здатним зв'язувати кальцій. Ось тепер комплекс остаточно зібраний, все готово, і залишається тільки чекати потенціалу дії.
І ось - нейрон збуджується! У аксонів горбочку лавиноподібно відкриваються натрієві канали, мембрана деполяризуется, ПД біжить по аксону - і в пресинаптичної мембрани відкриваються кальцієві канали. У цитоплазму заходять іони Ca 2+. синаптотагмін пов'язує п'ять штук - одним сайтом три, іншим два - і взаємодіє з ліпідами мембрани так, що відкривається пора - наскрізна дірочка з везикули в синаптичну щілину. Також важливим фактором при злитті є тиск, що створюється білковим комплексом - він притискає везикулу до пресинаптичної мембрани.
І - ура, нейромедіатор в синаптичної щілини!
Але що ж відбувається з SNARE / SM комплексом потім? Коли пора розширюється, білки змінюють розташування, повертаючись як би перпендикулярно площині мембрани. А незабаром NSF - така АТФаза - приходить з цитоплазми разом зі своїм кофактором SNAP, і вони викликають розпад SNARE / SM комплексу. Після цього Везикула може відокремитися від пресинаптичної мембрани, але тут може відбуватися по-різному:
література
Шановні читачі! Якщо Ви знайшли помилку на нашому сайті, просто виділіть її та натисніть ctrl + enter. Дякуємо!