Концентрація лікарського речовини в організмі в часі [ред]
Всмоктування і виведення ліків описується експоненціальною функцією від часу.
Всмоктування лікарських речовин підкоряється закону Фіка. кількість ліки, що проник в певний проміжок часу з одного компартмента в інший, залежить від різниці (градієнта) концентрацій в цих двох компартаментах. Таким чином, всмоктування обумовлено тим, що концентрація ліків в кишечнику вище, ніж в крові.
Виведення ліків нирками багато в чому залежить від гломерулярної фільтрації, т. Е. Визначається кількістю речовини в первинній сечі. При падінні концентрації препарату в крові знижується швидкість фільтрації, т. Е. Кількість речовини, що потрапило в сечу за певний час, зменшується. З експоненційної залежності (А) слід, що час, за який концентрація речовини в фільтраті зменшується вдвічі, - постійна величина, яка називається часом напіввиведення (t1 / 2). Час напіввиведення експоненціально пов'язано з константою швидкості виведення k: t = In 2 / k; константа швидкості до також експоненціально пов'язана з вихідною концентрацією речовини С0.
Користуючись цими математичними формулами, можна визначити обсяг плазми, яка очищається від ліки за певний час, за умови, що час, що залишився лікарський речовина не розподілиться знову рівномірно по всьому об'єму (насправді ця умова, звичайно, не може бути дотримано). Обсяг плазми, що звільняється від лікарської речовини в одиницю часу, називається кліренсом. Залежно від того, яким чином знижується концентрація ліків в організмі, т. Е. Відбувається його виведення в незмінному вигляді або ж воно зазнає хімічні перетворення, кажуть про нирковий або печеночном кліренсі. Якщо ліки частково виводиться нирками в незмінному вигляді, а частково метаболізується в печінці, то нирковий і печінковий кліренс дають сумарний кліренс Сloбщ- Цей показник залежить від усіх шляхів виведення і пов'язаний з періодом напіввиведення t1 / 2 і уявним об'ємом розподілу Vкаж:
t1 / 2 = In 2 • Vкаж / СlOБЩ
Період напіввиведення тим коротше, чим менший об'єм розподілу або чим більше сумарний кліренс.
Якщо ліки виводиться нирками в незмінному вигляді, то по його концентрації в сечі можна встановити період напіввиведення: загальна кількість виведеного речовини в кінцевому підсумку має дорівнювати кількості всмоктався.
При печеночном кліренсі спостерігається експоненціальна крива зміни концентрації в часі, так як активність метаболічних ферментів пропорційна концентрації субстрату. При зниженні концентрації субстрату відповідно знижується швидкість ферментативної реакції.
Найвідоміше виключення з цього правила - виведення етанолу, при концентрації якого в крові> 0,2% о швидкість виведення падає не експоненціально, а лінійно. Це пов'язано з низьким «порогом» (низькою концентрацією) напівнасичення алкогольдегідрогенази ферменту, що розщеплює спирт (80 мг / л, або
0,08% о). При концентрації етанолу> 0,2% о швидкість реакції не залежить від концентрації субстрату (спирту): кліренс залишається постійним.
Зміна концентрації ліки в плазмі крові в часі [ред]
Зміна концентрації ліки (А). Ліки можуть потрапляти в організм і виводитися з нього різними шляхами. В організмі, як в будь-якій відкритій системі, концентрація ліків визначається швидкостями введення і виведення цієї речовини. При пероральному введенні всмоктування відбувається через шлунок і кишечник. Швидкість всмоктування залежить від безлічі факторів, наприклад швидкості розчинення ліки (в разі твердої лікарської форми), ефективності перистальтики, здатності речовини проникати через мембрани, різниці концентрацій цієї речовини в кишечнику і крові, кровообігу в слизовій кишечника. Всмоктування з кишечника призводить до підвищення концентрації ліки в крові. Далі ліки потрапляють в різні органи (розподіл) і може захоплюватися ними в різному ступені. Однак спочатку ліки потрапляє в добре забезпечуються кров'ю органи (наприклад, мозок). В результаті проникнення лікарської речовини в тканини його концентрація в крові падає. Надходження ліки з кишечника сповільнюється через зменшення градієнта концентрації цієї речовини в кишечнику і крові. Максимальна концентрація ліків в крові досягається, коли кількість виведеного в одиницю часу речовини дорівнює кількості всмоктався. Надходження ліки в печінку і нирки в кінцевому підсумку призводить до його виведенню. Зміна концентрації ліки в плазмі обумовлено процесами всмоктування, розподілу і виведення, які можуть відбуватися одночасно. Якщо всмоктування речовини з кишечника триває довше, ніж його розподіл в організмі, то концентрація речовини в крові визначається всмоктуванням і виведенням. Це математично описується рівнянням Батемана k1 і k2 - константи швидкостей всмоктування і виведення відповідно). При швидкому внутрішньовенному введенні розподіл ліків в організмі відбувається значно швидше, випереджаючи виведення, і концентрація речовини в плазмі спочатку різко зростає, а потім повільно падає, причому період швидкого зниження концентрації називається а-фазою (фазою розподілу), а період уповільнення - β-фазою (фазою виведення).
Зміни концентрації ліки в плазмі крові в часі в залежності від способу введення (Б). Швидкість всмоктування залежить від шляху введення препарату. Чим швидше всмоктування, тим менше час fmax, за який досягається максимальна концентрація в плазмі Cmax, і тим раніше починається зниження концентрації.
Площа під кривою залежності концентрації речовини в плазмі від часу (AUC, Area Under Curve) не залежить від способу введення при однаковій дозі і повної біодоступності.
Виходячи з цього, можна визначити біодоступність F. При введенні однакової дози
F = AUC (п / о) / AUC (в / в)
Біодоступність визначає кількість лікарської речовини в крові після перорального (п / о) введення.
Дане рівняння використовується для порівняння різних лікарських препаратів, що містять один і той же діюча речовина в однаковій концентрації: ідентичні значення AUC і концентрації в плазмі означають біоеквівалентність препаратів.
Концентрація ліки в плазмі крові при постійному прийомі [ред]
Якщо ліки приймають в певній дозі через однакові інтервали часу, то його концентрація в плазмі залежить від співвідношення періоду напіввиведення і тимчасового інтервалу між прийомами. Якщо ліки після кожного прийому виводиться повністю до надходження нової дози, то концентрація цієї речовини в плазмі кожен раз досягає однакового рівня. Якщо ліки вводиться до того, як відбулося його повне виведення, то діюча і вводиться знову концентрація складаються, і спостерігається кумулятивний ефект.
Чим коротше інтервал часу між прийомами препарату в порівнянні з періодом напіввиведення, тим більше залишкова кількість ліки в крові, до якого додається нова доза, і тим сильніше виражений кумулятивний ефект. Однак цей процес врешті-решт приходить до рівноважного стану, коли встановлюється постійна концентрація лікарської речовини в плазмі css (від англ, steady state). Встановлення рівноважної концентрації Css викликано тим, що швидкість виведення речовини залежить від його концентрації. Чим більше концентрація лікарської речовини в плазмі, тим більше речовини виводиться в одиницю часу. Після багаторазового прийому ліків його концентрація в плазмі досягає такої величини, коли кількість виведеного речовини за певний проміжок часу дорівнює кількості надійшов за цей час речовини: настає рівноважний стан. Рівноважна концентрація препарату в плазмі (Css) залежить від кількості препарату (D), введеного за певний інтервал часу (т), і кліренсу (Сl):
Час, через яке досягається рівноважний стан, корелює зі швидкістю виведення ліків:
час досягнення 90% = 3,3 х період напіввиведення t1 / 2
Зміна концентрації ліки в плазмі крові при нерегулярному прийомі [ред]
Підтримка постійної концентрації ліки в крові важко здійснити на практиці. Якщо, наприклад, пропущені два прийоми, концентрація падає нижче терапевтичного рівня (знаки питання на рис. Б), і потрібно тривалий час для його відновлення. Готовність і здатність пацієнта виконувати розпорядження лікаря називається згодою пацієнта.
Нерегулярне надходження препарату має місце при призначенні добової дози в три прийоми (3 рази в день): перша доза вранці до сніданку, друга до обіду і третя перед вечерею. При такому способі прийому існує тривалий нічна перерва, який в два рази перевищує денні інтервали. Концентрація ліки в плазмі в ранкові години може бути значно нижчою за бажане.
Кінетичні зміни концентрації лікарських речовин в плазмі і надається ефект [ред]
Після введення ліків його концентрація в плазмі підвищується, досягає максимуму і внаслідок виведення падає до вихідного рівня. Концентрація речовини в плазмі через певний проміжок часу залежить від введеної дози. При прийомі терапевтичних доз для більшості лікарських речовин виникає лінійна залежність між концентрацією і дозою (А зверніть увагу на різні масштаби осей ординат). Інша залежність спостерігається для лікарських речовин з швидким виведенням: при підвищенні концентрації лікарських речовин в крові кліренс не може збільшуватися пропорційно. У такому випадку при високій дозі виводиться лише відносно мала частина лікарської речовини. Приклад виведення етанолу (спирту). Насичення ферменту, що розщеплює спирт (алкогольдегідрогенази), відбувається вже при низькій концентрації спирту в плазмі. При більш високій концентрації спирту в плазмі одне і те ж кількість спирту піддається розщепленню в одиницю часу, т. Е. Спостерігається лінійний вид залежності від часу. Однак більшість лікарських речовин виводиться пропорційно їх концентрації.
Зміни в часі ефекту ліки і його концентрації в плазмі несинхронно, так як залежності концентрація-ефект можуть бути досить складними (наприклад, мати пороговий характер) і найчастіше описуються гіперболою (Б). Це означає, що при лінійної залежності концентрації від дози чинить через певний час ефект також залежить від дози (В). При застосуванні низьких доз (доза = 1) концентрація речовини (в межах 0-0,9) і надається ефект змінюються майже лінійно. Графіки А і В (зліва) дуже схожі. При введенні більш високої дози (100) концентрація ліків довго перебуває в певних межах (від 90 до 20), де її коливання не впливають на який чинить ефект. Потім при високій дозі (100) крива залежності ефекту від часу виходить на плато. Ефект зменшується тільки при сильному зниженні концентрації (нижче 20).
Тривалість дії ліки можна підвищити за допомогою збільшення дозування. Так, наприклад, пеніцилін G приймають кожні 8 год, хоча препарат має час напіввиведення 30 хв. Введення таких високих доз можливо тільки при відсутності токсичної дії.
При регулярному прийомі ліків можна досягти стійкого ефекту, незважаючи на те що концентрація в плазмі коливається.
Взаємозв'язок між концентрацією і ефектом описується гіперболічної функцією, і саме тому ефект (на відміну від зміни концентрації в плазмі) не можна описати експоненційної кривої. Період напіввиведення відображає тільки концентрацію препарату в крові, але не початок або тривалість його дії.
Сироваткова концентрація лікарського засобу [ред]
Сироваткову концентрацію лікарського засобу (в стаціонарному стані) вимірюють головним чином для корекції дози. За рівняння 1.14 розраховують співвідношення Cl / F для даного хворого:
Сl / F = Швидкість надходження / Ссредн (1-21)
де Ссредн - виміряна середня сироваткова концентрація в стаціонарному стані. Потім, виходячи з необхідної середньої сироваткової концентрації препарату, визначають нову підтримуючу дозу.
При вимірі сироваткової концентрації препарату виникає ряд труднощів. По-перше, в якій точці інтервалу між введеннями потрібно брати пробу крові? Відповідь на це питання залежить від того, з якою метою вимірюють сироваткову концентрацію препарату - для оцінки побічних ефектів або для корекції дози. Для оцінки побічних ефектів може виявитися інформативною проба крові, взята в будь-який час після введення. Однак у різних хворих реакція на препарат може мати відчутні відмінності, тому сироваткова концентрація - лише один з багатьох параметрів, за якими судять про побічну дію.
Фармакологічні ефекти не завжди відповідають динаміці сироватковоїконцентрації (через повільне розподілу препарату або фармакодинамічних взаємодій). Так, незабаром після прийому чергової дози дигоксину його сироваткова концентрація зазвичай перевищує 2 нг / мл (верхня межа терапевтичного діапазону), але побічних ефектів при цьому не виникає, а пік дії настає набагато пізніше. Тому вимір сироватковоїконцентрації незабаром після введення чергової дози не тільки інформативно, але може ввести в оману.
Корекція дози по сироватковоїконцентрації, виміряної незабаром після введення, майже завжди призводить до помилок. Відразу після введення сироваткова концентрація препарату залежить не від кліренсу, а в основному від швидкості всмоктування, початкового об'єму розподілу та швидкості розподілу - параметрів, малоінформативних для підбору тривалого лікування. Щоб на підставі сироватковоїконцентрації розрахувати співвідношення Cl / F і, відповідно, потрібну дозу і частоту введення, пробу крові необхідно брати значно пізніше, як правило, перед введенням чергової дози, коли сироваткова концентрація препарату мінімальна. Виняток становлять препарати, які майже повністю елімінуються за час між введеннями і діють тільки незабаром після введення чергової дози. Щоб визначити, чи досягають вони терапевтичної концентрації, пробу крові беруть незабаром після введення чергової дози, тобто визначають максимальну сироваткову концентрацію. Якщо ж передбачається, що у хворого знижений кліренс (наприклад, при нирковій недостатності) і препарат накопичується в організмі, більш інформативна мінімальна сироваткова концентрація. Тому в деяких випадках доцільно визначати і мінімальну, і максимальну сироваткові концентрації.
По-друге, через який час після початку лікування потрібно брати пробу крові? При багаторазовому введенні підтримуючої дози стаціонарний стан настає тільки через 4Т1 / 2. Якщо пробу крові взяли раніше, стаціонарний стан ще не встановилося і по сироватковоїконцентрації можна розрахувати кліренс. Разом з тим при високому ризику побічних ефектів чекати, поки пройде час, що дорівнює 4Т1 / 2, небезпечно. Тому в тих випадках, коли потрібно ретельно стежити за сироваткової концентрацією препарату, її визначають через 2Т1 / 2 (за умови, що насичуючу дозу вводили). Якщо ця концентрація перевищує 90% передбачуваної середньої концентрації в стаціонарному стані, швидкість надходження препарату зменшують удвічі, якщо немає - лікування продовжують в тих же дозах. Через 2Т1 / 2 знову вимірюють сироваткову концентрацію. Якщо остання більше необхідної, швидкість надходження знову зменшують удвічі. Якщо через 2Т1 / 2 від початку лікування сироваткова концентрація препарату нижче очікуваної, рекомендується чекати встановлення стаціонарного стану (тобто почекати ще 2Т1 / 2) і лише потім коригувати дозу.
По-третє, проба крові, взята перед введенням чергової дози, дозволяє вимірити не середню, а мінімальну концентрацію препарату. Середню концентрацію можна розрахувати за рівнянням 1.14 (див. Вище).
Для лікарських засобів, елімінація яких підпорядковується кінетиці першого порядку, мінімальна і максимальна сироваткові концентрації в стаціонарному стані прямо пропорційні дозі і швидкості надходження препарату (рівняння 1.14, 1.17, 1.18). Отже, нову дозу можна розрахувати за співвідношенням виміряної і необхідної сироваткових концентрацій, а потім округлити до найближчої стандартної лози.
Виміряна Ссредн / Необхідна Ссредн = Колишня доза / Нова доза
Припустимо, що в розглянутому вище прикладі у хворого, що приймає дигоксин у дозі 0,375 мг / сут, середня сироваткова концентрація препарату в стаціонарному стані становить 1,65 нг / мл замість необхідної 1,3 нг / мл. У такому випадку дозу потрібно зменшити до 0,25 мг / сут.
Нова доза = Необхідна Ссредн / Виміряна Ссредн х Колишня доза = (1,3 / 1,65) х 0,375 = 0,295 = 0,25 мг / сут.