А. А. ЛЕБЕДЄВ
доктор медичних наук,
заслужений діяч науки РФ
Шлях ліки від лабораторії до хворого
Створення ліки починається зазвичай в лабораторії хіміка-фахівця з органічного синтезу або в лабораторії фітохімік. Перший створює поки ще не досліджені сполуки, другий виділяє з рослин або індивідуальні хімічні сполуки, або групу близьких за структурою речовин. Потім створені або виділені речовини передаються фармакології, який визначає, чи мають ці речовини за потрібне ефектом. Припустимо, що фармаколог шукає речовини, що володіють гіпотензивним ефектом, тобто понижуючі артеріальний тиск. Він може йти двома шляхами [1]. Перший шлях носить назву скринінг. При цьому фармакології часто невідомо навіть імовірно, який хімічною структурою має володіти гіпотензивний засіб, і він відчуває в дослідах на тваринах одна речовина за іншим, відсіваючи неефективні (скринінг-сито). Це досить трудомісткий метод і часто малоефективний, проте іноді єдино можливий, особливо коли мова йде про розробку нових, невідомих, груп лікарських речовин. Скринінг використовується для пошуку протипухлинних засобів. Вперше він був застосований на початку століття П. Ерліхом для отримання противосифилитических коштів на основі органічних сполук миш'яку.
Емпіричний шлях отримання лікарських засобів:
А - з рослин Південної Америки виділено смертельну отруту - кураре; Б - встановлено хімічну будову одного з алкалоїдів кураре; В - почали використовувати кураре і розчини його алкалоїдів в медицині; Г - отримані синтетичні курароподобние речовини
Найчастіше використовується метод спрямованого синтезу. Дослідник поступово накопичує матеріал, який показує, які хімічні радикали або інші структури відповідальні за той чи інший вид дії. Одна з основних проблем фармакології - вивчення закономірностей «структура-дія». Все більше накопичується даних, на підставі яких складаються програми для комп'ютерів. Уже з більшою часткою ймовірності можна передбачити характер дії планованого до синтезу і подальшого вивчення сполуки. Завжди вирішальним залишається експеримент, але знання загальних закономірностей «структура-дія» скорочує шлях до успіху.
Отже, припустимо, що знайдено ефективний засіб, здатне викликати гіпотензивний ефект, але на цьому робота фармакологи не закінчується. Він повинен з'ясувати, чи не володіє хімічну сполуку токсичними властивостями, здатними проявитися при застосуванні його в якості лікарського засобу. Фармаколог визначає зазвичай гостру токсичність, тобто дозу, здатну викликати смерть 50% експериментальних тварин (ЛД50 - летальна доза); чим менше ця доза, тим більш токсична речовина. Ліками може стати тільки той речовина, терапевтична (лікувальна) доза якого значно (часто в 20 і більше разів) менше ЛД50. Діапазон доз від мінімальної ефективної до мінімальної токсичної свідчить про широту терапевтичної дії ліків.
Фармаколог визначає і можливість побічних ефектів при тривалому введенні ліків в терапевтичних дозах. Проводиться визначення субхронічне токсичності: препарат вводять тривалий час - часто до 6 місяців і більше. При цьому визначають функції всіх систем організму, біохімічні показники крові, проводять патогістологічне дослідження органів піддослідних тварин після закінчення введення препарату. Це дослідження дозволяє судити, чи не порушує лікарський препарат функції органів і тканин організму при тривалому введенні, тобто безпечна тривала терапія цим з'єднанням. Фармаколог визначає і інші можливі токсичні ефекти препарату: його вплив на репродуктивну функцію (здатність виробляти потомство), ембріотоксичну дію (можливість впливати на ембріон), тератогенну дію (здатність викликати каліцтва плоду), мутагенний ефект. За допомогою спеціальних проб вивчають вплив препарату на імунітет, можливість канцерогенної дії препарату, його алергенних активність та ін.
Одночасно працюють і фахівці-провізори, що визначають найбільш раціональну лікарську форму. На цьому закінчується етап доклінічного дослідження препарату. У кожній країні є офіційна установа, що дозволяє клінічне дослідження препарату і подальше використання його в якості лікарського засобу. У Росії дозвіл на клінічне дослідження препарату дає Фармакологічний комітет Міністерства охорони здоров'я РФ.
Якщо клінічні випробування пройшли успішно, препарат отримує дозвіл на промислове виробництво та застосування і надходить в аптечну мережу. Відгуки про нього публікуються у пресі, триває вивчення механізму його дії, і, нарешті, препарат займає належне місце в арсеналі лікарських засобів. Складний і довгий шлях нових ліків від першого етапу дослідження до хворого. Найчастіше проходить кілька років, перш ніж препарат дозволяють застосовувати в практиці. З багатьох тисяч досліджених сполук тільки деякі впроваджуються в практику і отримують назву лікарський препарат. хоча, звичайно, є й інші приклади.
проблеми фармакокінетики
Фармакокінетика - розділ фармакології, що вивчає поведінку лікарських препаратів в організмі: їх всмоктування, розподіл, виведення і біотрансформацію [3]. Щоб лікарський препарат надав дію, він повинен бути введений в організм. Всі шляхи введення поділяються на дві групи: ентеральні і парентерального (від грец. Ентерон - шлунково-кишковий тракт). До ентеральним шляхах введення належить запровадження через рот (в тому числі під язик), в 12-палої і пряму кишку. До Парентеральні шляхах введення, мінующім шлунково-кишковий тракт, відноситься підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне введення лікарських препаратів. Шлях введення в чому визначає швидкість надходження і вираженість ефекту ліки.
Після введення в організм лікарська речовина розноситься кров'ю по органам, тканинам і рідких середовищах, але це не означає, що концентрація введеного препарату в кожному органі чи тканині однакова. Рівномірному розподілу ліки заважають тканинні бар'єри, через які лікарські речовини проникають далеко не однаково. Одним з таких бар'єрів є гематоенцефалічний: проникнення речовин в центральну нервову систему з крові обмежена, так як іонізовані або нерозчинні в ліпідах речовини не проникають в мозок через цей бар'єр. Наприклад, речовини, що містять четвертинний атом азоту, погано проникають через цей бар'єр, до таких речовин може бути віднесено біологічно активне з'єднання ацетилхолін. Біологічне значення такого бар'єру очевидно: проникнення деяких речовин в мозок з крові істотно порушило б його функцію. Тому не тільки біологічно активні, але і багато лікарських речовин (міорелаксанти, гангліоблокатори) не проникають через гематоенцефалічний бар'єр.
Значно більш проникним бар'єром є стінка капілярів, через яку в тканини проникають більшість лікарських речовин, але не проходять речовини з високою молекулярною вагою, наприклад білок альбумін, який має молекулярну масу близько 70 000. Ця особливість використовується в практиці: наприклад, група речовин високого молекулярного ваги (поліглюкін) застосовується в якості кровозамінників, так як циркулює в кров'яному руслі, не проникаючи в тканини. Плацентарний бар'єр, що відокремлює організм матері від плоду, також легко проникний для ліків. Тому ліки, що вводяться в організм матері, можуть надавати дію і на плід, що необхідно враховувати при проведенні терапії вагітним жінкам.
Лікарські речовини, особливо добре розчинні у воді, виводяться з організму нирками. Летючі речовини виділяються легкими, частково з'єднання можуть виводитися з каловими масами, а також потовими залозами. Виділення ліків - одна з причин того, що концентрація препарату в крові падає і ефективність його дії зменшується.
Крім того, ліки піддаються процесам біотрансформації. Більшість лікарських речовин розчиняються в ліпідах і являють собою слабкі органічні кислоти або підстави, які порівняно погано виводяться з організму. Наприклад, після фільтрації в ниркових клубочках вони реабсорбуються шляхом дифузії через мембрани і міжклітинні з'єднання клітин канальців нирок. Для швидкого виведення лікарських речовин повинні бути трансформовані в більш полярні форми. Тому, якщо в процесі біотрансформації в організмі утворюються більш полярні метаболіти, іонізовані при фізіологічному значенні pH, менш пов'язані з білками плазми, тканинними білками, вони менш здатні проникати через мембрани ниркового канальця. Тому вони не піддаються реабсорбції в ниркових канальцях і виділяються з сечею. Цьому і служать процеси біотрансформації в організмі, які сприяють виведенню ліки і роблять його менш активним.
Хімічні реакції, які беруть участь в біотрансформації, поділяються на реакції синтезу (кон'югації) і несинтетичних реакції. До перших відносяться реакції приєднання до лікарських речовин продуктів обміну. Відомі реакції ацетилювання, тобто приєднання залишків оцтової кислоти, глюкуроновою і сірчаної кислоти. У реакціях синтезу беруть участь і сульфгідрильні групи, що зв'язують багато органічні та неорганічні сполуки, зокрема важкі метали. До неспецифічним реакцій відносяться реакції окислення, відновлення і гідролізу.
Ферментні системи, які беруть участь в біотрансформації, локалізовані в печінці і ЕПР печінкових клітин. Виділені в експерименті, вони отримали назву ферменти. оскільки пов'язані з фракцією мікросом, що виділяються при диференціальному центрифугуванні фрагментів печінкових клітин. Ферменти каталізують реакції кон'югації і реакції окислення, в той час як реакції відновлення і гідролізу часто катализируются немікросомальнимі ферментами.
Активність ферментів різна у різних людей і генетично детермінована, тобто залежить від генетичних особливостей організму. Вважають, що величина біотрансформації у окремих людей може відрізнятися в 6 разів і більше, що і визначає індивідуальну чутливість до препарату. Так, у одних хворих необхідний ефект можна досягти дозами, в кілька разів більшими, ніж у інших, і навпаки. Деякі лікарські препарати посилюють активність ферментів, їх називають індукторами. інші - інгібітори - пригнічують їх.
Прикладом значення активності ферментів в терапії може служити препарат протитуберкульозного ряду - ізоніазид. У деяких хворих висока активність ферментів, їх називають швидкими інактіватори ізоніазиду. у інших хворих ця активність низька, їх називають повільними інактіватори. Після шестиденного введення препарату у хворих з низькою активністю концентрація ізоніазиду в крові в 2,5 рази вище, ніж у перших. У повільних інактиваторів доводиться знижувати дозу, щоб не отримати небажаних побічних дій препарату [4].
Зрозуміло, «біотрансформуються» ліки не тільки печінку, але і інші тканини. В результаті біотрансформації лікарські речовини перетворюються на метаболіти, які, як правило, менш активні, ніж основна речовина, краще розчинні і порівняно легко виводяться з організму нирками. Таким чином організм звільняється від введеного ліки.
Фармакокінетика передбачає визначення швидкості інактивації і виділення, обидва процеси визначаються терміном квота елімінації. Вона визначає відсоток речовини від введеної дози, який метаболізується і виводиться протягом доби. Якщо цей відсоток малий, то ліки при наступних прийомах може накопичуватися в організмі і збільшувати свій ефект. Лікар може вміло використовувати цей феномен, вибираючи дозу препарату, яка насичує організм, потім переходячи на меншу дозу, яка заповнює втрату препарату і носить назву підтримуюча доза. Деякі речовини, наприклад глікозиди наперстянки, застосовуються саме таким чином.