Згідно з указом Катерини II в Ярославлі як в губернському місті в 1778 році був заснований Наказ громадського піклування. зобов'язаний створювати на бюджетні і пожертвувані кошти «богоугодні заклади». У 1781 році Наказом громадського піклування відкрито перше в Ярославській губернії медичний заклад - «будинок для позбавлених розуму». розмістився на північно-західній околиці Ярославля у Романівської застави. У 1782 році поряд побудована лікарня, що включала «лазарет для хворих, які потребують невідкладного допомоги» і флігель для хворих «одержимих прихильність хворобами». Лікарняний комплекс, пізніше прозваний Заміський сад, був оточений земляним валом і ровом.
Було збудовано нову кам'яну двоповерхову будівлю в якому на першому поверсі розташовувалася амбулаторія (кабінети терапевтичний, шкірно-венерологічний, гінекологічний, хірургічний, зубний, а також хвороб вуха, горла і носа), на другому - громада медичних сестер. До 80% відвідувань амбулаторії становили жителі Ярославля і Ярославського повіту.
Інфекційне відділення було частково виведено з головної будівлі в окрему двоповерхову кам'яницю, також у відділення був невеликий дерев'яний барак. Кожносіфілітіческое відділення знаходилося в невеликому дерев'яному будинку. Хірургічне відділення, крім палат в головному корпусі, мало барак для хронічно хворих. У жіночого терапевтичного відділення, крім палат в головному корпусі, був будиночок ззаду головної будівлі. Ще в одному двоповерховому кам'яному будинку розташовувалися психіатричне і очне відділення. Також окреме кам'яна будівля займала кухня соматичного і психіатричного відділень. У 1910 році соматичне відділення мало 290 ліжок, в тому числі в терапевтичному відділенні - 90, хірургічному - 60, гінекологічному - 20, шкірно-сифілітичному - 50, очному - 40, інфекційному - 30. При лікарні була медична бібліотека. В кінці 1890-х років хірург Г. Г. Фальк організував рентгенівський кабінет.
У 1911-1912 роках була проведена реорганізація і до 1914 року залишилися тільки хірургічне, гінекологічне та очне відділення. До цього часу залишилося тільки 6 лікарів - В. П. Доброклонскій, Г. Г. Фальк, Н. В. Соловйов. А. В. Енгельгардт, А. Е. Верзін, Н. І. Панов, Б. Н. Крилов. У психіатричному відділенні працювали А. А. Малінін, А. А. Голосів, В. В. Лихачов. У роки Першої світової війни в лікарні працював госпіталь для тяжкопоранених.
У 1919-1924 роках лікарня активно взаємодіяла з існуючим в цей час медичним факультетом Ярославського університету. У неї прийшли А. В. Тіханович, Г. В. Ейдельберг, В. Г. Божовскій, І. С. Різдвяний і ін. І. А. Соколовський, В. А. Носков, А. А. Голосів, С. Н . Кузнецов, Г. В. неситу, С. А. Кисельов та ін. стали займатися і викладанням.
У 1922 році були відкриті неврологічне на 15 ліжок і отоларингологічне на 10 ліжок відділення. Були розширені лабораторія і рентгенівський кабінет. У ці роки в лікарні пройшли підготовку такі лікарі як хірурги В. М. Троїцький, Є. А. Кройчик, М. Ф. Чичеріна, Н. І. Меліоранський, І. М. Колодкин, Ф. К. П'ятницький, Г. А . Клугман, терапевти З. В. Лілеева, З. І. Архангельська, невропатологи Н. І. Петров, Е. А. Сінотова, отоларинголог З. Г. Орлова.
У 1927 році було добудовано нову будівлю на 140 ліжок для хірургічного відділення. В старій будівлі залишилися терапевтичне, неврологічне та вушне відділення. В цьому ж році в правому крилі першого поверху головного корпусу було відкрито фізіотерапевтичне відділення. З 1931 року виділяються додаткові приміщення для організації терапевтичних кабінетів. Відкрито філію поліклініки в щитових селищі і дитяча поліклініка.
У 1933 році поліклінічне, хірургічне, інфекційне, шкірно-венерологічне і психіатричне відділення були виділені в самостійні медичні установи. У складі лікарні, що отримала назву «Нервово-терапевтична лікарня», залишилися терапевтичне, неврологічне та вушне відділення.
На початку Великої Вітчизняної війни було відкрито хірургічне відділення на 100 ліжок (за рахунок інших відділень). У 1943 році лікарня значно постраждала під час бомбардування. Але силами персоналу будівля була відновлена, більш того, в цьому ж році проведено капітальний ремонт (заміна пічного опалення на центральне, поліпшення водопостачання, реконструкція приміщень). З 1944 року лікарня служить клінічною базою з'явився Ярославського медичного інституту. З'явилося 3 клініки: дві терапевтичні і ЛОР-хвороб, кафедра патологічної анатомії. У ті роки працювали професори Г. Я. Гехтман, В. П. Матешук, І. М. Перельман. В. Г. Єрмолаєв, В. Х. Коган, Г. Г. Соколянський, І. М. Верткин. У 1948 році лікарня мала стаціонар на 370 ліжок з хірургічним, терапевтичним, неврологічним і отоларингологічним відділеннями, поліклініку та 22 здоровпункту на промислових підприємствах.
У 1961 році закінчено реконструкцію поліклініки, завершена надбудова під господарською частиною головного корпусу, відкрито хірургічне відділення на 50 ліжок, новий операційний блок, навчальні кімнати, лабораторії. У 1964 році організований міський травматологічний пункт. У 1966 році відкрито радіологічний корпус і триповерховий корпус з двома лор-відділеннями на 100 ліжок, знову відкрито стоматологічне відділення. У 1967 році реконструйовано будівлю для стоматологічного відділення на 50 ліжок. У 1966 році лікарня мала стаціонар на 520 ліжок, поліклініку та філія для промислових підприємств з цеховим обслуговуванням робочих, амбулаторію на Ярославському електромашинобудівний заводі. 1 лікарський і 14 фельдшерських здоровпунктів. У 1969 році в лікарні було 139 лікарів і 326 середніх медичних працівників, активну участь брали клінічні працівники Ярославського медичного інституту.
У 1972 році заробив лікарняний комплекс на 240 ліжок і промислова поліклініка на 600 відвідувань в день. У 1970-ті роки на базі лікарні створюються обласні травматолого-ортопедичний і реанімаційно - токсикологічний центри, міський центр хворих на інфаркт міокарда та порушеннями серцевого ритму. У ці роки лікарня - найбільша в місті багатопрофільний лікувальний заклад зі стаціонаром на 660 ліжок, двома поліклініками, лікарської амбулаторії на електромашинобудівний заводі і 14 фельдшерськими здоровпунктами. У 1983 році установі надано статус лікарні швидкої медичної допомоги.