300 мг / м внутрішньовенно або внутрішньом'язово щодня
Примітка. Замість Алексана може застосовуватися цитозар або пітарабін Замість рубомицина можуть бути використані карміноміцін по 10 мг / м, адріабластін по 20 мг / м, акларубіцін по 25 мг / м 2 внутрішньовенно або інші протипухлинні антибіотики антрациклінового ряду в адекватних лікувальних дозах.
Лікування гострих нелімфобластних лейкозів слід починати зі схем, що включають антрациклінові антибіотики і цитарабін ( «7 + 3», РОАП та ін.), Що забезпечують індукцію ремісії приблизно в 40-50% випадків. Одна з кращих програм цитостатичного лікування гострого промієлоцитарного лейкозу, що включає тіогуанін, рубомицин, Алексан і преднізолон (трап), сприяє розвитку повної ремісії в середньому в 72%.
В програми поліхіміотерапії гострого лейкозу замість рубомицина і інших протипухлинних антрациклінових антибіотиків може бути включений більш ефективний препарат акларубіцін в адекватних лікувальних дозах, він нерідко сприяє подоланню резистентності до застосовуваної терапії і відрізняється меншою частотою розвитку побічних явищ. У схеми поліхіміотерапії, що використовуються при монобластний і миелобластном гострих лейкозах, може бути включений спіробромін (за хімічною структурою подібний до проспідином) по 300 мг / м 2 внутрішньовенно або внутрішньом'язово щодня протягом всього курсу.
Критерії ефективності терапії гострих лейкозів
Ступінь вираженості лікувального ефекту
Гістологічна картина (трепанобіоптате клубової кістки)
Повна клініко-гематологічна ремісія
Нормалізація протягом не менше 1 міс.
нормалізація,
бластних клітин не більше 5%
Бластні клітини не виявляються або поодинокі
Неповна клініко-гематологічна ремісія
Бластних клітин не більше 20%
Окремі дрібновогнищеві скупчення бластних клітин
Лікувальний ефект відсутній
Прогресування клінічних та гематологічних змін
При появі ознак резистентності до проведеної терапії слід змінити схему лікування або призначити цитарабін. Він призначається по 10 мг / м 2 підшкірно протягом 3-4 тижнів або по 3 г / м 2 внутрішньовенно крапельно в 400 мл ізотонічного розчину натрію хлориду протягом 4-6 днів.
В останні роки з'явилися дані про можливість патогенетичного підходу до терапії гострих нелімфобластних лейкозів з використанням препаратів ретиноєвої кислоти. Вони, не будучи цитостатиками, забезпечують індукцію гранулоцитарною диференціювання клітин без розвитку гіпоплазії кровотворення, купірування ДВС-синдрому, мають імуномодулюючу ефектом і проявляють А-вітамінну недостатність. Застосування їх виявилося особливо ефективним при гострому промієлоцитарному лейкозі навіть у випадках резистентності до цитостатичної терапії, що супроводжуються депресією гемопоезу, інфекційними ускладненнями. Препарати ретиноєвої кислоти призначають всередину по 45-100 мг / м 2 щодня, протягом 2 тижнів. Для більш достовірної оцінки результатів лікування гострих лейкозів через 1,5-2 міс. після розвитку ремісії, підтвердженої лабораторними даними, необхідно досліджувати біоптат кісткового мозку і при наявності великовогнищевий розростань бластних клітин застосувати активну цитостатичну терапію.
У пацієнтів похилого віку при відсутності важких супутніх захворювань серцево-судинної та сечовидільної систем, діабету, туберкульозу та ін. Може бути використана хіміотерапія.
При малопроцентний гострому лейкозі інтенсивне цитостатичну лікування застосовувати не слід; доцільно призначити малі дози цитарабіну (по 10 мг / м 2. підшкірно через 12 годин протягом 21 дня, повторні курси з інтервалом 3-4 тижні). При вихідної лейкопенії активність цитостатичної терапії визначається клітинної кісткового мозку.
При зниженні кількості миелокариоцитов слід зменшити дози препаратів.
Для консолідації досягнутої клініко-гематологічної ремісії проводять ще 2-3 курсу лікування з проміжками в 10-14 днів, використовуючи при цьому курс поліхіміотерапії, що забезпечує індукцію ремісії або інші схеми інтенсивного лікування.
У перші два роки призначають курси протирецидивної терапії (при ГЛЛ, гострому недіфференціруемого лейкозі через кожні 1,5 міс. При нелімфобластних гострих лейкозах - щомісяця). У наступні три роки безперервної ремісії інтервали між курсами поліхіміотерапії збільшують до 3 міс.
При розвилася резистентності до цитостатичної терапії деякі гематологи використовують високі дози цітозара - по 3 г / м 2 кожні 12 год внутрішньовенно крапельно, всього 8-12 введень. Існує також думка про доцільність проведення такого лікування через кожні 6 міс. клініко-гематологічної ремісії поряд з застосовуваної протирецидивної терапією.
При ГЛЛ часто застосовують підтримуючу терапію 6-меркаптопурин в проміжках між курсами протирецидивного лікування. П'ятирічне безрецидивної протягом гострих лейкозів, що дозволяє говорити про одужання, є показанням для припинення цитостатичної терапії. Практично всі протіволейкозних кошти не проникають через пематоенцефаліческій бар'єр, що зумовлює можливість розвитку нейролейкоза - симптомокомплексу лейкозного ураження анатомічних утворень головного і спинного мозку. Особливості перебігу його визначаються локалізацією і поширеністю лейкозної інфільтрації. У вигляді лейкозного менінгоенцефаліту нейролейкоз розвивається як в періоді ремісії, так і в гострій фазі захворювання. У цих випадках ендолюмбально вводять метотрексат в дозі 12,5 мг / м 2 з інтервалом 3-4 дня або застосовують його в зазначеній дозі в поєднанні з 25 мг / м цитарабіну. Препарати вводять до зникнення неврологічних симптомокомплекс і санації ліквору (зазвичай 5-7 введень).
Лікування нейролейкоза проводиться одночасно із загальною противолейкозной терапією. Ендолюмбально введення зазначених вище цитостатических засобів показано при кожному курсі реіндукціі. Доцільно застосовувати наступне опромінення голови в сумарній дозі 24 Гр за стандартною методикою.
Початок профілактики нейролейкозу має бути раннім (в періоді індукції ремісії), але з урахуванням клініко-гематологічного статусу хворого (вираженості інтоксикації, тромбоцитопенії, геморагічного синдрому). Профілактика полягає в 5-кратному інтратекальному введенні метотрексату (або в поєднанні з цитарабіном) з інтервалом 3-4 дня в залежності від переносимості.
В подальшому при підвищеному ризику розвитку нейролейкоза профілактика його здійснюється двома методами: або опроміненням голови в сумарній дозі 24 Гр після консолідації ремісії, або щоквартальне Ендолюмбально введення зазначених вище цитостатичних препаратів протягом 3-річного періоду ремісії.
Наступ фази тимчасової гіпоплазії кровотворення є обов'язковою умовою становлення ремісії. Нормалізація гемограми не завжди поєднується з нормалізацією мієлограми. При збереженні в кістковому мозку більше 5% бластних клітин і більше 30-40% лімфоцитів продовжують активну цитостатичну терапію, незважаючи на наявність лейкопенії. Тромбоцитопенія внаслідок бластной інфільтрації кісткового мозку не може служити протипоказанням для активної цитостатичної терапії. При геморагічному синдромі і для його профілактики застосовують переливання тромбоцитів, криопреципитата. При розвитку ДВЗ-синдрому, частіше зустрічається при гострому промієлоцитарному лейкозі, застосовують інгібітори фібринолізу (трасилол, контрикал та ін.), Свіжозамороженої донорську плазму, гепарин в малих дозах підшкірно, антиагреганти (трентал, курантил та ін.).
Передчасне припинення цитостатичної терапії при залишається бластной інфільтрації кісткового мозку порушує процес становлення ремісії і викликає розвиток резистентності до вживаного лікування.
При високому вихідному кількості лейкоцитів і вираженою бла-стем активну поліхіміотерапію поєднують з використанням алопуринолу (мілуріт) в дозі 150 мг / сут для профілактики гіперурикемічну синдрому.
Принципово новим підходом до лікування гострих лейкозів є трансплантація кісткового мозку (ТКМ). При аллогенной ТКМ донорським кістковим мозком повністю замінюються уражені клітини реципієнта. Для трансплантації аутологичного кісткового мозку він заготовлюється в період повної клініко-гематологічної ремісії хворого.
Для забезпечення приживлення донорського та аутологичного кісткового мозку до здійснення міелотрансплантаціі застосовуються спеціальні програми иммунодепрессивной підготовки, які одночасно забезпечують також максимальну ерадикацію залишкової лейкозної популяції. Як предтрансплантаціонной підготовки найбільш часто використовується поєднання хіміопрепаратів (циклофосфан + бісульфан) або хіміопрепаратів з тотальним опроміненням тіла. При цьому сумарна доза циклофосфану становить 120 мг / кг, а бісульфан - 16 мг / кг, тотального фракціонованого опромінення тіла - 12 Гр за 6 сеансів.
Донором кісткового мозку зазвичай є родич хворого, ідентичний з ним за антигенами HLA А, В, С, DR і ареактівний в змішаній культурі лімфоцитів. Сумісність по АВО і резус-фактору не є обов'язковою, але при цьому перед трансплантацією АВО-несумісного кісткового мозку хворому здійснюють повторні плазмообмена, а з костномозговой суспензії ретельно видаляють еритроцити.
Оптимальним терміном ТКМ при гострих нелімфобластних лейкозі є період 1-го повного клініко-гематологічної ремісії, при лимфобластном варіанті - також у 2-й і наступні ремісії.
Приживлення міелотрансплантата при алогенної ТКМ можливо вже через 2 тижні після пересадки. Контроль за приживлення здійснюється по еритроцитарної мітці, статевою хроматину, ізоензимами, каріологіческій ознаками. У цей період в периферичної крові реципієнта починає зростати кількість лейкоцитів, дещо пізніше - тромбоцитів.
Гостра реакція «трансплантат проти господаря» (РТПХ) виникає в 30% випадків всіх алогенних ТКМ, а смертність при гострій РТПХ досягає 50%. Клінічно РТПХ проявляється у вигляді уражень шкіри, печінки, кишечника. Меншу загрозу для життя представляє хронічна РТПХ, що виникає в більш пізні терміни.
Для профілактики РТПХ використовують метотрексат, циклоспорин А чи поєднання цих препаратів. Для лікування РТПХ застосовують високі дози стероїдних гормонів, циклоспорин, антилімфоцитарну глобулін.