Принципових відмінностей в хімічному складі і механізмах дії цих препаратів немає. Їх різнять спосіб стандартизації активності, ступінь очи-стки від баластного білка, форма і характер розфасовки.
Природні білкові інгібітори протеаз, одержувані з тваринної сировини, надають полівалентне дію. Вони одне-моментно гальмують протеолитическую естеразной і кининогена-приз активність як ендогенних (трипсин, калікреїн, плазмін), так і екзогенних (наприклад, мікробних) протеїназ. Ці препарати нетоксичні (смертельна доза для мишей склад-ляет 2 500 000 КІО / кг) і позбавлені антигенних властивостей. Описано лише поодинокі випадки непереносимості, розвитку алергічних реакцій і шоку після вливання інгібіторів [Семенова А. С. та ін. 1972]. Ми не спостерігали побічних реакцій навіть при про-веденні масивної інгібіторотерапіі.
Незважаючи на рекомендації конференції з біохімії та фармакології інгібіторів (Нью-Йорк, 1966), до теперішнього часу активність інгібіторів, що випускаються різними закордонними фірмами і вітчизняними підпри-тиями, виражається в довільно обраних одиницях. Так, активність траси-лола, цалол, зімофрена і гордокса виражається в каллікреінінгібірующіх одиницях (КІО). КИЕ - це така кількість інгібітору, яке здатне «нактівіровать наполовину 2 одиниці калликреина протягом 2 год при рН 8,0. Встановлено, що 1 КИЕ трасилола інактивує протеолітичну активність 2 мкг кристалічного трипсину. Активність контрікала виражається в анти-тріпсінових одиницях (АТрО) або, правильніше, в тріпсінінгібірующіх одиницях (тя). ТІЕ- це така кількість інгібітору, яке інактивує 6 мкг кристалічного трипсину. Інгібуюча одиниця пантріпіна (ОД) встановлюється по гідролізу гемоглобіну. А. П. Левицький та співавт. (1977), використовуючи міжнародний спосіб тестування, зіставили ингибирующую активність різних препаратів і при цьому виявили суттєву різницю між ними. Крім того, тестування тільки по трипсину або тільки по кал-лікреіну не враховує ступінь поливалентного дії (антіплазмінового, антітромбіновой і т. Д.) Препарату. Таким чином, використання різних і часто непорівнянних способів стандартизації активності комерційних інгібіторів істотно ускладнює застосування цих препаратів в клініці і оцінку їх ефективності. У даній роботі за основу для перерахунку ак-тивності різних препаратів прийнята тріпсінінгібірующая одиниця - тя, яка відповідає кількості препарату, здатного інактівіроватч 6 мкг кристалічного трипсину.
Ми експериментально встановили, що БАПНА-амідазная активність віз-розтане концентрацій кристалічного трипсину фірми «СПОФА» (ЧССР) утворює лінійну залежність. Використовуючи цю залежність в якост-стве калібрувальної, ми знаходили за графіком загальна кількість мікрограмів! трипсину в 1 мл плазми крові, перитонеального випоту і лімфи хворого і розраховували сумарну разову дозу (РД) інгібітору по виведеної на-ми формулою:
де: A, A1 A2 - обсяг відповідно циркулюючої плазми, перитонеальному-го випоту і лімфи, зібраної протягом Р / г-3 ч, мл; В, В1 В2 кількість трипсину відповідно в плазмі, випоті і лімфі, мкг / мл, С - кількість-трипсину в мкг, яке пригнічує одиниця обраного препарату по табл. 6. По першій частині формули розраховують разову дозу інгібітору для внут-РІВЕНЬ, по другий-для внутрішньочеревного і по третій - для внутрішньоартеріального введення.
Добова доза інгібітору повинна бути розрахована з урахуванням тривалості періоду напіввиведення одноразової дози даного препарату з організму. Так. період напіввиведення трасилола, за даними Trautschold і співавт. (1967), з-ставлять 1-2 ч.
При вивченні радіонуклідних методом1 механізмів розподілу в ор-ганизме і виведення контрікала у щурів з ОЕП було встановлено, що незалежні-Сімо від способу введення (внутрішньовенного, Внутрішньоаортальної або внутрібрюш-ного) через 3-4 год в нирках і сечі визначається більше 50% радіоактивного контрікала. Через 24 год препарат практично повністю виводиться з орга-нізму. Період напіввиведення контрікала, за нашими даними, не перевищує 3 ч.
У цій же експериментальної серії в порівняльному аспекті вивчена ді-Наміка накопичення препарату в крові і підшлунковій залозі після внутрішньо-венного, Внутрішньоаортальної і внутрішньочеревного введення. Встановлено, що кон-центрація контрікала в крові як після внутрішньовенного, так і після внутрішньо-аортального вливання дуже швидко падає і через годину становить максималь-но 2,75% від введеної дози, через 2-3 ч-1,8 - 2, 2%, через 6 год - менше 0,5%, а через 12 год практично не визначається. Після внутрішньочеревного впли-вання радіоактивного контрікала в крові спостерігається поступове наростити-ня концентрації препарату, яка через 2-3 год досягає максимального-рівня (до 2% введеної дози) і зберігається, повільно знижуючись, ще в тече-ня 6 ч.
Цікаві результати порівняльного вивчення накопичення радіоактивних-тивного контрікала в підшлунковій залозі щурів з ОЕП після внутрішньовенно-го, Внутрішньоаортальної і внутрішньочеревного введення. Ці дані представлені на рис. 34.
На графіку чітко видно, що після внутрішньовенного вливання радіоактивного контрікала в підшлунковій залозі спостерігається саме низ-кое накопичення цього препарату, що не перевищує 1% від введеної дози. Як і сле внутрішньочеревного вливання ступінь накопичення більш висока і досягає 1,5-2% від введеної дози. Найбільш значне накопичення радіоактивно-го контрікала в підшлунковій залозі спостерігається після Внутрішньоаортальної вливання: через 30 хв відносна радіоактивність підшлункової желе-зи становить 8%. через годину -4,5%, а через 3 год знижується до 1%.
Раціоналізаторську пропозицію № 0-902 від 19.10.78 р
Інгібіторами протеаз проведено лікування 312 хворих: 130 абортивною, 96 жировим і 86 геморагічним панкрео-некрозом. У порівняльному аспекті обстежені дві групи хворих. Перша група включала 148 хворих, яким прово-дили лікування тільки інгібіторами, в тому числі 58 - ударними дозами, що вводяться тільки в підключичну вену. Друга груп-па складалася з 164 хворих, яким проводили комбінований-ве лікування інгібіторами (внутрішньовенне, внутрішньочеревний і внутрішньоартеріальне), 103 з цих хворих лікували ударними дозами. Крім цього, в основному за попереднє настою-щему дослідженню час, проаналізовані результати про-проходження і лікування 338 хворих, яким інгібітори не запроваджували. У порівнюваних групах порівнювали клінічне ті-чення захворювання, динаміку общелабораторного показників, ферментограмм і активності калікреїн-кінінової системи крові.
Порівнювали вплив інгібіторів протеаз на ферментограм-му і активність калікреїн-кінінової системи крові у біль-них гострим панкреатитом, які не отримували інгібітори, які отримували інгібітори в прийнятих среднетерапевтических дозах і отримували комбіноване лікування ударними дозами інгібіторів.
Так звані среднетерапевтические дози інгібіторів обиралися відповідно до рекомендацій фірми, випускаю-щей препарат, і застосовувалися в клініці до розробки методу комбінованого лікування ударними дозами. Під ударної до-зой ми розуміємо ту кількість інгібітора в тріпсінінгібі-ючий одиницях, яке перевищує розрахункову в 1,5-2 рази. В цьому випадку добова доза контрикала при абортивному і жировому панкреонекроз сягала 80 000 нення, а при гемор-рагіческій панкреонекроз - 120 000-160 000 нення. Доза трасилола була відповідно 150 000-200 000 і 300 000- 400 000 КІО, а трасилола до 600 000-800 000 КІО і вище. Курсова доза інгібітору визначалася з урахуванням перебігу за-болевания, динаміки ферментограмми крові, а також роз-вающихся ускладнень. Середня тривалість курсу комбини-рованного лікування ударними дозами не перевищувала 5 діб. При порівнянні методами варіаційної статистики було встановлен-но, що при всіх формах гострого панкреатиту неспецифічна терапія не робить істотного впливу на ферментограмму.
При лікуванні хворих на гострий панкреатит інгібіторами протеаз в среднетерапевтических дозах спостерігаються зміни ферментограмми, особливо активності калікреїн-кінінової системи крові, які свідчать про помітне поклади-тельном вплив цих препаратів на перебіг патобіохіміче-ських процесів. Нормалізація ферментограмми, в тому числі активності системи трипсин - інгібітор трипсину і показате-лей калікреїн-кінінової системи, настає порівняно швидко, до кінця 1-го тижня хвороби. Ми відзначили, що збіль-чення дози інгібітору викликає виразне зниження активності калікреїн-кінінової системи, а при ранній скасування пре-Параті знову спостерігається підвищення цієї активності. Важлива відзначити, що у хворих, які отримували інгібітори в среднетера-певтіческіх дозах, ступінь зниження вмісту кининогена в сироватці крові менш виражена, ніж у хворих, які не отримували інгібітори.
Найбільш суттєві зрушення ферментограмми і активно-сті калікреїн-кінінової системи крові спостерігаються в про-процесі комбінованого лікування ударними дозами інгібіто-рів. Необхідно перш за все відзначити, що початково висока активність амілази нормалізується на 5-9-й день від початку лікування інгібіторами при всіх формах панкреонекрозу. Цей момент збігається з появою клінічних ознак послабшають шення загального стану: ослаблення або стихання болів, зменшення тахікардії, задишки, метеоризму і т. Д. Підвищена активність ліпази також нормалізується швидше - на 2-й день від початку лікування ударними дозами.
Вплив комбінованого лікування ударними дозами Інги-біторов найбільш чітко простежується на системах: тріп-син - інгібітор трипсину і калікреїн-кінінової. Нормалізація параметрів цих двох систем відзначається вже через добу-ки від початку лікування (рис. 35).
Інші новини по темі: