Незважаючи на різноманіття етіологічних чинників, що призводять до розвитку цереброваскулярних розладів, патофізіологічні механізми цих процесів подібні. Так, первинне руйнування нервових клітин при черепно-мозковій травмі веде до запуску вторинних гіпоксичних механізмів ушкодження. З іншого боку, вихідне порушення мозкового кровотоку (наприклад, при інсульті) веде до метаболічного стресу, іонним порушень і, як наслідок, вторинної загибелі нейронів і глії.
У патогенезі гострої гіпоксії тканини мозку істотну роль відіграють зміни мікроциркуляції крові і процесів транскапиллярного обміну, підтримують метаболічний і гемодинамічний гомеостаз. Микроциркуляторное русло першим реагує на різні чинники ранніми і стійкими змінами. Тривало існуюча гіпоксія обумовлює дисфункцію клітинних мембран, агрегацію клітин крові в просвіті мікросудин, а також стаз і аглютинацію в обмінних капілярах і венулах.
Порушення доставки кисню до клітин мозку призводить до того, що глюкоза починає розщеплюватися шляхом анаеробного гліколізу до молочної кислоти. Надмірне вивільнення і недостатній зворотне захоплення астроцитами збудливого медіатора глутамату на тлі ацидозу супроводжується активацією глутаматних рецепторів ^ метил ^ -аспартата (NMDA) з накопиченням в нейронах надлишку іонів кальцію. Це призводить до активації протеаз, ліпаз і інших речовин, які пошкоджують клітину. Крім того, розвиваються деполяризація мембран і розповсюджується депресія нейронів. Також пошкодження клітин частково відбувається за механізмом апоптозу.
Гіпоксія ініціює запуск цілого каскаду патологічних процесів, які призводять до загибелі нервових клітин. Деякі з цих процесів стають причинами швидкого некрозу клітини (порушення іонних співвідношень, внутрішньоклітинний набряк з подальшим лізисом), інші ведуть до посилення апоптозу. До їх числа можна віднести активацію фагоцитарних реакцій, зміни в системі нейромодуляторов, активацію вільнорадикальних реакцій.
У сучасних уявленнях про патогенез хронічної ішемії мозку значиму роль відводять ендотеліальної дисфункції церебральних артерій, що приводить в кінцевому рахунку до порушення цілісності гематоенцефалічного бар'єру і запуску НЕЙРОІМУННИХ аутоагресії.
Природною захисною реакцією мозку в перші хвилини ішемії є синтез трофічних факторів і рецепторів до них. При швидкої і активної експресії генів, що кодують нейротрофіни (фактори росту), ішемія мозку може тривало не приводити до інфарктним змін. У разі ж ішемічного ушкодження високий рівень трофічних чинників забезпечує регрессирование неврологічного дефіциту навіть при збереженні викликав його морфологічного дефекту. Одночасно активується утворення ендогенних нейропротекторів (фактор росту нервів - NGF, IGF 1, FGF, CGRP) і формуються відновлювальні механізми. Найбільш вивчені нейротрофіни, близькі один до одного за структурою: фактор росту нервів (NGF), фактор росту, виділений з головного мозку (BDNF), і нейротрофінів-3 (NT-3), а також NT-6 і NT-4/5 . Вони синтезуються клітиною-мішенню (наприклад м'язовим веретеном), дифундують у напрямку до нейрона, зв'язуються з молекулами рецепторів на його поверхні, що призводить до активного росту аксона. В результаті аксон досягає клітини-мішені, встановлюючи з нею синаптический контакт. Фактори зростання підтримують життя нейронів, які в їх відсутність не можуть існувати.
Як біомаркерів для діагностики ішемічних уражень мозку було запропоновано велику кількість білків: гліофібріллярний кислий протеїн, нейронспецифічна енолаза, NMDA, Аполіпопротеїни CIII і CI, білки PARK7 і S100, нуклеозид дісфофаткінази (NDKA), нейротрофічний фактор росту В-типу, матрична металлопротеінази ММП- 9, моноцитарний хемотаксичний білок-1.
Гліофібріллярний кислий протеїн
Гліофібріллярний кислий протеїн (ГФКП) - маркер пошкодження тканини головного мозку. Цей нейрон специфічний білок є структурним компонентом диференційованих клітин астроцитарної глії. ГФКП є мономерной субодиницею гліальних філаментів (нейрофиламентов) диференційованих астроцитів центральної нервової системи (ЦНС). ГФКП є білок з молекулярною вагою, за різними даними, від 40,5 до 54 кДа, з ізоелектричної точкою 5,48-6,28. Крім астроглії ЦНС, ГФКП виявляється в більшості типів периферичної глії. Таким чином, ГФКП може вважатися маркером гліальних клітин.
Основною біологічною функцією астоцітов є створення оптимальної мікросередовища довкола конкретного нейроцита. Зв'язок астроці- тарних глиоцитов з церебральними капілярами і нейронами дозволяє їм до певної міри контролювати інтенсивність газообміну, водно-іонний баланс, амінокислотний і енергетичний склад близько нейронального перицелюлярний простору. Таким чином, порушення цілісності мембран астроцитарної клітин, реєстроване за наявністю підвищених концентрацій ГФКП в сироватці крові, свідчить, з одного боку, про порушення цілісності гематоенцефалічного бар'єру, а з іншого - є предиктором загибелі нейрональних клітин. Динамічне визначення концентрації даного білка в крові дозволяє оцінювати тяжкість ушкодження головного мозку при розвитку гіпоксіче- скі-ішемічних уражень.
У проспективному мультицентровом дослідженні BE FAST (Biomarker for Rapid Diagnosis of Hemispheric Stroke) встановлено, що при ішемічному інсульті темпи наростання концентрації ГФКП в плазмі набагато повільніші, ніж при внутрішньомозковому крововилив, завдяки чому цей маркер можна використовувати в перші години після виникнення можливих симптомів інсульту . При цьому діагностична цінність даного маркера щодо диференціювання діагнозу ішемічного інсульту і внутрішньомозкового крововиливу була 91,5% (p <0,001). Чувствительность теста составила 84,2%, специфичность - 96,3%.
нейронспецифічна енолаза
Нейронспецифічна енолаза (НСЕ) - внутрішньоклітинний фермент ЦНС, присутній в нейронах головного мозку і периферичної нервової тканини. Він являє собою гликолитический фермент 2-фосфо-D-гліцератгідролазу з молекулярною вагою близько 80 кДа, що існує в різних варіантах димарів, що складаються з трьох імунологічно розрізняються субодиниць. Альфа-субодиниця енолази виявляється в різних тканинах, ^ -субодиниці - тільки в серці і поперечно-смугастої мускулатури. Ізоформи енолази а-гамма і g-гамма, які позначаються як НСЕ, були спочатку виявлені в високих концентраціях в нейронах і нейроендокринних клітинах, а також в пухлинах, що походять з цих клітин.
НСЕ - це єдиний відомий в даний час загальний маркер всіх диференційованих нейронів. При захворюваннях, пов'язаних з безпосереднім залученням нервової тканини в патологічний процес, якісне і кількісне визначення цього білка в спинномозковій рідині або сироватці крові дає інформацію про ступінь вираженості ушкоджень нейронів і порушеннях загальної цілісності гематоенцефалічного бар'єру. Також НСЕ характеризує ступінь постішеміческого пошкодження мозку.
Фізіологічно НСЕ в периферичної крові присутній лише в незначних кількостях. Пухлинні клітини апудоми, нейробластоми, дрібноклітинного раку легенів здатні виробляти НСЕ, і зазвичай ці пухлини супроводжуються підвищеним рівнем титрів НСЕ. З цієї причини НСЕ була запропонована в клінічній практиці в якості діагностичного та прогностичного маркера цих неоплазм. Надалі було показано, що збільшення в лікворі і сироватці рівня НСЕ відбувається при ішемічному інсульті, внутрішньочерепному крововиливі, черепномозкової травми. Тому в даний час НСЕ вважається чутливим і кількісним маркером ушкодження паренхіми мозку.
У найгостріший період інсульту відзначена висока залежність між виразністю неврологічного дефекту і ступенем пошкодження тканини мозку, що характеризується високими значеннями НСЕ. У свою чергу, підвищення рівня НСЕ в сироватці крові тісно пов'язане зі ступенем порушення гемодинаміки на стороні ішемічного ураження, контралатеральної по відношенню до неврологічного дефекту. Рівень НСЕ в найгостріший період і динаміка ферменту також корелюють з динамікою неврологічного дефіциту при атеротромботическом ішемічному інсульті, що дозволяє прогнозувати перебіг захворювання.
Сироватковий НСЕ корелював з балами за шкалою NIHSS при надходженні і на 7-й день після розвитку інсульту, а також з більш важкими функціональними наслідками через 3 місяці після гострого мозкового інфаркту. Рівні НСЕ в сироватці крові були значно вище у пацієнтів з гострим інфарктом мозку в порівнянні з контрольною групою (13,88 ± 5,47 і 8,15 ± 1,53 нг / дл відповідно). Це дослідження показує, що початковий рівень НСЕ в сироватці крові може служити маркером ступеня тяжкості ішемічного інсульту в гострому періоді і що він може бути також пов'язаний з короткостроковими і довгостроковими функціональними результатами.
Білок S100 є малим дімерная протеїном з молекулярної масою близько 10,5 кДа і належить до поліморфної сім'ї кальцій-пов'язуючи- чих протеїнів. В даний час ідентифіковано щонайменше 25 різних представників цього сімейства: S100A1-S100A18, тріхохі- лин, філлагрін, Репетін, S100B, S100G, S100P, S100Z і ін.
Два з мономерів (а- і ^ -мономер) утворюють гомо- і гетеродімери, присутні у високій концентрації в клітинах нервової системи. S100 (pp) виявляється у високих концентраціях в гліальних і шваннов- ських клітинах, гетеродімер S100 (a ^) знаходиться в гліальних клітинах, гомодимер S100 (aa) - в поперечносмугастих м'язах, печінці та нирках.
У літературі існують численні дослідженнях білка S100B як маркера ішемічного ушкодження мозку різних видів, який є раннім, легко вимірюваним і мають прогностичне значення показником. Рівень S100 в лікворі підвищується при судинних мозкових події і корелює з розміром інфаркту і клінічним результатом. Збільшення концентрацій білка S100 після гострого ішемічного інсульту досягає максимуму через 2-3 дня, що більше за часом, ніж після травми.
Після гіпоксичного ушкодження мозку в результаті зупинки серця концентрація білка S100 досягає піку в інтервалі 2-24 год, корелюючи з результатом і ступенем коми.
Рівень цього протеїну підвищується також при субарахноїдальних крововиливах і паренхиматозном геморагічному інсульті, причому при останньому - більшою мірою, ніж при ішемічному інсульті.
Нейротрофічний фактор головного мозку
Нейротрофічний фактор головного мозку (НТФГМ) людини має молекулярну масу 13 кДа і складається з 119 неглікозильовані амінокислотних залишків, при цьому первинна структура молекули однакова у всіх вивчених ссавців. Молекула НТФГМ за амінокислотним складом на 52% ідентична фактору росту нервової тканини. НТФГМ експресується на фібробластах, астроцитах, нейронах різного фенотипу і локалізації, мегакаріоцитів / тромбоцитах, шванновских клітинах (в районах пошкодження) і, можливо, на клітинах гладкої мускулатури. Відомо щонайменше два типи рецепторів до НТФГМ: нізкоафінние рецептори до фактору росту нервової тканини з молекулярної масою 75кДа (LNGFR) і ви- коафінние рецептори до тропоміозінкіназе-В з молекулярної масою 145 кДа (TrkB).
Функціональна активність НТФГМ досить велика. В період розвитку він бере участь в диференціюванні нейронів, дозріванні, виживання і формуванні синапсів. У дорослому організмі основна функція НТФГМ - нейропротекция, захист нейронів головного мозку від ішемічних атак і мотонейронів від загибелі, індукованої видаленням аксонів.
Рецептор N-метил-Р-аспартату (МР2-пептид)
Деградація NMDA-рецепторів в результаті ішемічного пошкодження мозку дозволяє судити про ступінь ураження церебральних судин вже на ранніх стадіях ішемії. Утворилися пептидні фрагменти рецептора (NR2-пептид) потрапляють в кровотік через пошкоджений гематоенцефалічний бар'єр і викликають реакцію імунної системи з утворенням специфічних NR2-антитіл. В даний час запропоновано використовувати визначення пептидних фрагментів NMDA-рецепторів в якості індикатора гострих порушень мозкового кровообігу та NR2-антитіл в крові для діагностики раніше перенесених поодиноких або множинних порушень мозкового кровообігу.
Чутливість тесту для визначення КК2-пептиду при діагностиці ішемічного інсульту склала 98%, ризик розвитку інсульту збільшується в 16 разів при перевищенні порогового значення 1,0 нг / мл Більш того, було відзначено наявність значної кореляційної зв'язку між концентрацією ИІ2-пептиду і обсягом інфаркту в межах від 2 до 250 см 3.
У ретроспективному клінічному дослідженні, що включає 33 медичних центру США, визначався рівень ИІ2-антитіл у 373 дорослих пацієнтів з високим ризиком гострого порушення мозкового кровообігу, які перенесли екстрене втручання на клапані або аортокоронарне шунтування і аортокоронарне шунтування в поєднанні з операцією на клапані. У 26 пацієнтів концентрація ИІ2-антитіл понад 2,0 нг / мл визначалася вже в передопераційному періоді, і у 24 з цих хворих (96%) були виявлені неврологічні ускладнення протягом 48 годин після операції зі штучним кровообігом. Серед пацієнтів з рівнем антитіл менше 2,0 нг / мл тільки у 5,4% розвинулися неврологічні ускладнення. В постопераційному періоді майже у 30% пацієнтів перенесли кардиохирургическое втручання, спостерігалися когнітивні порушення різного ступеня. На підставі отриманих клінічних та лабораторних даних був зроблений висновок, що ймовірність неврологічних ускладнень після операції була в 17,9 рази вище при рівні ИІ2-антитіл більше 2,0 нг / мл, зареєстрованому в передопераційному періоді. Це дозволило передбачити розвиток післяопераційних неврологічних ускладнень у 89% пацієнтів.
Таким чином, рання і своєчасна діагностика ішемічних ушкоджень мозку необхідна для поліпшення якості медичної допомоги хворим та підвищення ефективності терапії. Сучасні методи лабораторної діагностики дозволяють з високим ступенем достовірності визначати наявність цереброваскулярної патології, оцінювати наслідки або передбачати можливі наслідки захворювання, підвищити точність діагностики порушень мозкового кровообігу і транзиторних ішемічних атак.
Читайте в найближчих номерах журналу «Довідник завідувача КДЛ»
