VII РОСІЙСЬКА ОНКОЛОГІЧНА КОНФЕРЕНЦІЯ
Хіміопроменевою терапією місцевих-поширеного раку шийки матки
Тюляндін С.А. Л.А. Мар'їна
ФГБУ «НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна »МОЗ Росії, Москва
Основну роль в лікуванні хворих на рак шийки матки (РШМ) грають хірургічне втручання і променева терапія. Хірургічне лікування є основним на ранніх стадіях захворювання (IA-IB), в той час як променева терапія, сама по собі або в поєднанні з оперативним втручанням, широко використовуються при лікуванні місцево-поширеного РШМ (IВ2-IVA). 5-річна виживаність при використанні променевої терапії досягає 65% і варіює від 15% до 80% в залежності від ступеня поширення пухлинного процесу [1]. Прогресування процесу в області малого тазу є найбільш частою причиною смерті хворих поширеним РШМ. Хоча проведення променевої терапії з використанням підвищених доз опромінення веде до зменшення частоти місцевого прогресування, променеве ушкодження тканин і органів малого тазу лімітують можливості подальшого збільшення дози. Крім цього, променева терапія недостатньо ефективно контролює метастази в параортальние зачеревні лімфовузли, які спостерігаються у 30% хворих з місцево-поширеним процесом, і не впливає на зростання віддалених метастазів.
Все це стало передумовою спільного застосування променевої терапії і хіміотерапії при лікуванні хворих на РШМ. Такий підхід має ряд теоретичних обгрунтувань [2]. Протипухлинні препарати підсилюють променеве ушкодження пухлинних клітин за рахунок порушення механізму репарації пошкодженої ДНК, синхронізації вступу пухлинних клітин в фази клітинного циклу, найбільш чутливі до променевого пошкодження, зменшення числа пухлинних клітин, що знаходяться у фазі спокою, і здатності вбивати резистентні до опромінення пухлинні клітини, що знаходяться в стані гіпоксії. Крім того, самі протипухлинні препарати мають цитостатическим ефектом не тільки по відношенню до первинної пухлини і регіональних метастазів, а й здатні контролювати наявні віддалені метастази. Таким чином, спільне застосування променевої терапії і хіміотерапії має підвищити протипухлинний ефект лікування хворих на РШМ.
Застосування хіміотерапії і променевої терапії може носити послідовний характер, коли спочатку використовується один метод, а потім інший, або одночасно призначаються два методи. Послідовне застосування променевої терапії на першому етапі і лікарської терапії на другому етапі представляється малоперспективним через виражених фіброзних змін в зоні опромінення і механічному скруті попадання протипухлинних препаратів в зону пухлинного росту. Найбільш часто використовується інша послідовність, при якій на першому етапі проводиться хіміотерапія (неоад'ювантна), а потім - променева терапія. Крім вище перерахованих теоретичних передумов, проведення хіміотерапії на першому етапі має скоротити розміри первинної пухлини і полегшити проведення променевої терапії.
У 9 рандомізованих дослідженнях проведення неоад'ювантної хіміотерапії не привело до поліпшення безпосередніх і віддалених результатів променевої терапії (табл. 1). Навпаки, в 8 з 9 результати спільного застосування неоад'ювантної хіміотерапії і променевої терапії були гірше, ніж тільки променевої терапії, а в 2 дослідженнях це погіршення достовірно зменшив тривалість життя хворих. Як можна пояснити отримані результати? Проведення хіміотерапії на першому етапі призводить до елімінації чутливих клітинних клонів і появи клітин, резистентних як до хіміотерапії, так і до подальшої променевої терапії. Саме селекція в результаті хіміотерапії резистентних до променевої терапії пухлинних клітин може пояснити невдачу останньої.
Про правильність цього припущення свідчать результати європейського дослідження, які продемонстрували перевагу неоад'ювантної хіміотерапія з подальшою операцією в порівнянні з променевою терапією у хворих IB-IIB стадіями РМШ [12]. Проведення хіміотерапії на першому етапі, крім впливу на віддалені метастази, зменшило розміри первинної пухлини і підвищило шанс виконання радикальної операції. В даному випадку негативний вплив хіміотерапії по селекції резистентних клонів було компенсовано їх радикальним хірургічним видаленням. Таким чином, сьогодні проведення неоад'ювантної хіміотерапії з подальшою променевою терапією представляється недоцільним. У хворих з потенційно операбельним РШМ більш виправданим виглядає проведення неоад'ювантної хіміотерапії з подальшою операцій і променевої або хіміопроменевої терапією.
Одночасне застосування хіміотерапії і променевої терапії може бути використано в якості самостійного методу лікування або як доповнення до проведеного раніше оперативному втручанню. У доступній літературі наводяться результати 6 рандомізованих досліджень щодо застосування хіміопроменевої терапії.
Ще в одному дослідженні у хворих ранніми стадіями РШМ проведення хіміопроменевої терапії передувало наступному хірургічного втручання. У дослідженні GOG-123 хворі на рак шийки матки IB стадії з мінімальним діаметром первинної пухлини 4 см і більше (при наявності підозри на збільшені регіональні лімфовузли за даними комп'ютерної томографії була потрібна біопсія пункції) на першому етапі отримували або променеву терапію, або променеву терапію спільно з цисплатином [14]. Сумарна доза опромінення на параметрий становила 75 Гр, і на стінки таза - 55 Гр. Цисплатин в дозі 40 мг / м2 вводили щотижня протягом 6 тижнів, протягом яких проводилася променева терапія. Через 3-6 тижнів після закінчення лікування всім хворим виконували гістеректомію. У дослідження були включені 183 хворих, які отримували хіміопроменеве лікування, і 186 пацієнток, яким проводили тільки опромінення. Спільне призначення променевої терапії і цитостатиків мало добре переноситься і не привело до збільшення тривалості лікування, яке склало 50 днів в обох групах. Однак хіміопроменеве лікування значно зменшило частоту місцевого прогресування (9% в порівнянні з 21% в групі променевої терапії), що призвело до значного збільшення тривалості життя. Показники 3-річного виживання становили 83% і 74% в групі химиолучевого лікування і променевої терапії відповідно (р. = 0.008). Спільне застосування опромінення і цитостатиків зменшили ризик прогресування і смерті від раку шийки матки на 49% і 46% відповідно.
У 4 інших дослідженнях променева або хіміопроменева терапія застосовувалися в якості самостійного методу лікування у хворих з місцево-поширеним РШМ. У дослідження RTOG були включені 386 хворих на рак шийки матки в стадії IB-IIA (при діаметрі первинної пухлини 5 см і більше) і IIB-IVA або при наявності морфологічно підтверджених метастазів в регіонарні лімфовузли. Хворі отримували дистанційну променеву терапію на область малого тазу до сумарної осередкової дози 45 Гр (разова 1,8 Гр), і через 2 тижні після її закінчення - брахітерапії радіоактивним цезієм або радієм так, що загальна доза опромінення на шийку матки (точка А) склала 85 Гр. [15]. Променева терапія була проведена 193 хворим, ще 193 пацієнтки одночасно отримували хіміотерапію цисплатином у дозі 75 мг / м2 1 день і 5-фторурацилом у дозі 4000 г / м2 постійна в / в інфузія з 1 по 5 дні, подібний курс повторювали на 22 день, і потім ще один - одночасно з проведенням брахітерапії. 5-річна безрецидивної виживаність склала 40% і 67% в групі променевої та комбінованої терапії відповідно, 5-річна загальна виживаність 58% і 73% відповідно (р. = 0.004). Проведення хіміотерапії значно зменшило частоту розвитку віддалених метастазів (13% в порівнянні з 33% в групі променевої терапії) і ризик смерті хворих на рак шийки матки на 41% в порівнянні з променевою терапією. Токсичність поєднання двох лікувальних методів була помірною.
У дослідженні GOG-120 526 хворим IIB, III, IVВ стадіями РШМ проводилася променева терапія з одночасним призначенням гідроксімочевіни (гідреа) 3 г / м2 2 рази в тиждень всередину 6 тижнів (1 група) або цисплатину в дозі 40 мг / м2 щотижня 6 тижнів (2 група), або комбінації цисплатину 50 мг / м2 1 і 29 дні, 5-фторурацилу в добовій дозі 1000 мг / м2 в / в інфузія протягом 4 діб 1 і 29 дні і гідроксімочевіни 2 г / м2 всередину 2 рази на тиждень 6 тижнів (3 група) [16]. Дистанційна променева терапія проводилася до сумарної дози 40,8 Гр (24 фракції) або 51 Гр (30 фракцій) з наступним проведенням через 3 тижні брахітерапії в дозі 40 Гр при стадії IIВ або 30 Гр при стадії III-IVA. Таким чином сумарна вогнищева доза на шийку матки і параметрий склала 80,8 Гр (стадія IIB) або 81 Гр (стадія III-IVA) і на стінки таза 55 Гр і 60 Гр відповідно при загальній тривалості лікування 63 дня. 2-річна безрецидивної виживаність була значно вище в групах хворих, які отримували цисплатин (67% і 64%), в порівнянні з групою, що одержувала гідроксімочевіни (47%). Відносний ризик смерті хворих, які отримували цисплатин в монотерапії або в комбінації, склав 0,61 і 0,58 відповідно (ризик смерті в групі гідроксімочевіни був прийнятий за 1), тобто був зменшений на 39% і 42% (табл. 1). Беручи до уваги меншу токсичність і простоту введення цисплатину в порівнянні з комбінацією цисплатину, 5-фторурацилу і гідроксімочевіни, слід вважати кращим призначення цисплатину спільно з опроміненням.
У дослідженні GOG-85 368 хворих на РШМ IIB-IVA стадій отримували або променеву терапію з одночасним прийомом гідреа або променеву терапію з комбінацією цисплатину в дозі 50 мг / м2 1 і 29 дні і 5-фторурацил инфузионно в добовій дозі 1000 мг / м2 протягом 4 доби починаючи з 1 і 29 дні [17]. До початку терапії всім хворим виконували видалення заочеревинних параортальних лімфовузлів. Хворі з метастазами в параортальние лімфовузли, очеревину або наявністю пухлинних клітин в змивах з очеревини в дослідження не включалися. Проведення химиолучевой терапії достовірно покращило як безрецидивную, так і загальну виживаність. Показники 9-річної виживаності склали 55% для химиолучевой терапії з включенням цисплатину і 5-фторурацилу і 43% - для гідреа.
Існує єдине дослідження (NCIC), де не було отримано переконливих свідчень про перевагу химиолучевой терапії [18]. У цьому дослідженні 259 хворих РШМ IB-IVA стадій з наявністю первинної пухлини більше 5 см або морфологічно підтвердженими метастазами в регіонарні лімфовузли отримували стандартну променеву терапію окремо або в комбінації з цисплатином у дозі 40 мг / м2 в 1, 8, 15, 22, 29 і 35 дні. Показники 3- і 5-річної загальної виживаності в двох групах істотно не відрізнялися (69% і 62% для химиолучевой терапії і 66% і 58% для променевої терапії тільки). Ризик смерті від РШМ при проведенні хіміопроменевої терапії був зменшений на 10%.
Отже, в 6 дослідженнях понад 1800 хворих на РШМ отримували химиолучевую терапію. У 5 дослідженнях відзначено зменшення ризику смерті від РШМ при використанні химиолучевой терапії на 30-50% в порівнянні з променевою терапією або променевою терапією в комбінації з гідреа. Навіть в дослідженні NCIC відзначено, хоча і недостовірне, але зниження ризику смерті на 10% в групі химиолучевой терапії. Суммация результатів лікування всіх 1800 хворих в 6 дослідженнях свідчить про достовірне зниження ризику смерті від РШМ на 36% в групі химиолучевой терапії [19].
Таким чином, представлені дані свідчать про доцільність спільного призначення променевої терапії та хіміотерапії у хворих місцево-поширеним раком шийки матки. Важко сказати, який режим хіміотерапії повинен бути рекомендований. Очевидно, що гидроксимочевина значно поступається цисплатину і комбінаціям на його основі в потенціюванні ефекту опромінення. У відсутності рандомізованих досліджень про перевагу будь-якої комбінації у цієї групи хворих може бути рекомендований режим щотижневого введення цисплатину в дозі 40-50 мг / м2 як найменш токсичний. Слід продовжити пошук добре поєднуються з променевою терапією ефективних і малотоксичних комбінацій цитостатиків, в тому числі з включенням таких препаратів як ифосфамид, блеоміцин, таксани і т.д.
Ймовірно, при різних стадіях захворювання додавання хіміотерапії має переслідувати різні цілі. Якщо на ранніх стадіях хіміотерапія в першу чергу повинна підсилювати місцевий ефект променевої терапії, то при більш пізніх стадіях захворювання призначення хіміотерапії має на меті придушення віддаленого метастазування. Звідси різниця як у виборі цитостатиків, так і в інтенсивності проведення хіміотерапії. Має бути ще багато зробити, щоб оптимізувати комбінацію цих двох лікувальних підходів як з точки зору ефективності при різних стадіях захворювання, так і переносимості лікування.
Таблиця 1.
Результати рандомізованих досліджень неоад'ювантної хіміотерапії з подальшою променевою терапією в порівнянні з променевою терапією тільки.
Скорочення. ХТ - хіміотерапія; ЛТ - променева терапія; MtxCVP: метотрексат, хлорамбуцил, вінбластин, цисплатин; BIP: блеомицин, ифосфамид, цисплатин; BOMP: блеомицин, вінкристин, мітоміцін-С, цисплатин; PepCy: цисплатин, епірубіцин, циклофосфан; BOP: блеомицин, вінкристин, цисплатин; EpP: епірубіцин, цисплатин; PF: cisplatin, fluorouracil; NS - відсутність статистично достовірної різниці; * - статистично достовірне погіршення в групі неоад'ювантної хіміотерапії.
Таблиця 2.
Результати рандомізованих досліджень зі спільного застосування хіміотерапії і променевої терапії у хворих на рак шийки матки.
Зниження ризику прогрес-
сірованіе
Зниження ризику смерті
ЛТ
Опeрація
ЛТ + DDP + 5-FU
ЛТ Операція ЛТ + DDP
ЛТ + гідреа
ЛТ + DDP + 5-FU
ЛТ + DDP