ПРО ЗАТВЕРДЖЕННЯ ПЕРЕЛІКУ
МЕДИЧНИХ ПОКАЗАНЬ ДЛЯ ШТУЧНОГО
1. Затвердити перелік медичних показань для штучного переривання вагітності згідно з додатком.
2. Рекомендувати керівникам медичних організацій використовувати справжній Наказ при вирішенні питання про штучне переривання вагітності.
Оскільки всі протиепілептичні препарати проникають через плаценту, то вони мають потенційно тератогенних властивостями.
Таким чином, принципи терапії епілепсії у вагітних такі:
- Виняток генералізованих судомних нападів на мінімальній добовій дозі найбільш ефективного А Е П, що забезпечує контроль над нападами при відповідній формі епілепсії.
- Слід віддавати перевагу монотерапії (за допомогою одного А Е П) з найменшою добовою дозою.
- При підготовці до вагітності всі жінки з епілепсією інформуються лікарем про збільшення ризику вроджених вад розвитку у плода на тлі прийому А Е П (при ідіопатичною генералізованою епілепсії ймовірність успадкування дитиною епілепсії 10%, при симптоматичних парціальних 2-3%) в порівнянні з показниками в популяції (1%). Парціальні напади без вторинної генералізації вважаються безпечними для плода.
- При відсутності припадків протягом останніх 3-х років можна розглянути питання про зниження (скасування) інтенсивності терапії А Е П з метою зменшення ризику потенційного тератогенного ефекту.
- Будь-які зміни режиму А Е П повинні бути завершені до зачаття.
- Зміни режиму лікування в період вагітності не рекомендується в зв'язку з тим, що ризик побічних дій на плід, обумовлений поновленням нападів значно перевищує ризик можливої тератогенної активності.
- До 13-го тижня вагітності пацієнтки повинні приймати фолієву кислоту в дозі не менше 3 мг / добу, і в зв'язку з можливим дефіцитом вітаміну В12 підтримувати його рівень прийомом комплексу вітамінів групи В.
Характеристика основних антиепілептичних препаратів
Карбамазепін - похідне іміностільбена. Його структурна формула: 5-карбамоїл-5Н-дібензазепін - близька до трициклічних антидепресантів. Препарат був синтезований в 1957 і введено в клінічну практику в 1963 р в Швейцарії та Англії.
При пероральному прийомі повільно всмоктується 75-85% препарату. Зв'язування з білками становить 75-80%. Метаболізується в печінці з формуванням більш 32 метаболітів, деякі з яких мають протиепілептичної активністю. В першу чергу це відноситься до активного метаболіту карбамазепін-епоксид.
Основним механізмом дії карбамазепіну є:
· Блокада вольтаж-залежних натрієвих каналів і затримка відновлення їх активності;
· Крім того, він знижує провідність кальцієвих каналів;
· Впливає на синаптичну передачу, частково блокуючи дію аспартату і глютамат;
· Гальмує захоплення катехоламінів в високих концентраціях;
· Підсилює ГАМК-ергічні гальмування.
Таке різноманіття нейрофармакодінаміческіх ефектів карбамазепіну обумовлює його широкий спектр психофармакологической активності, що забезпечує:
· Лікування різних типів епілептичних припадків (в першу чергу, простих і складних парціальних, а також вдруге генералізованих);
· Запобігання больових нападів при невралгії трійчастого і язикоглоткового нерва;
· Нормотіміческое дію карбамазепіну (підтримуюча терапія біполярних афективних розладів з метою профілактики рецидивів);
· Антиманиакальное ефект (лікування гострих маніакальних станів);
· Усунення поведінкових і психічних розладів, супутніх епілептичних припадків;
Раціональні і нераціональні комбінації карбамазепіну з іншими протиепілептичними препаратами.
Фармакокінетичнівластивості карбамазепіну визначаються його здатністю індукувати окислювальні ферменти печінки, метаболизирующие жиророзчинні препарати. Це призводить до самоіндукції карбамазепіну, в результаті чого на початковому етапі терапії значно падає концентрація карбамазепіну в плазмі крові, що вимагає значно більших початкових доз препарату, ніж при подальшій підтримуючої терапії карбамазепіном. Взаємодія карбамазепіну з іншими препаратами обумовлено його впливом на систему печінкових ферментів. Карбамазепін активують ензими печінки, що призводить до зниження концентрації інших препаратів, що приймаються разом з ними. Це вимагає відповідного збільшення їх доз при одночасному призначенні з карбамазепіном. Жінки, зокрема, потребують збільшення доз оральних контрацептивів більш ніж на 50%. При спільному застосуванні карбамазепіну з іншими протиепілептичними препаратами значно прискорюється їх метаболізм, що призводить до зниження концентрації в крові і зниження ефективності дії. Особливо часто карбамазепін знижують концентрацію в плазмі вальпроатов, клоназепама, ламотриджину, топірамату, етосуксимід. У той же час, будучи індуктором ензимів печінки, карбамазепін при взаємодії з іншим індуктором - фенітоїном (дифеніном) - може збільшувати концентрацію останнього приблизно на 1/3. Це може привести до вираженої діфеніновой інтоксикації при поєднанні цих препаратів. З цього слід зробити висновок, що комбінація карбамазепіну з фенітоїном є небажаною. Інший несприятливої комбінацією є поєднання фенобарбіталу (бензонала, гексамидина) з карбамазепіном, так як обидва препарати індукують ензими печінки і знижують концентрації один одного. Крім того, в результаті підсумовується їх седативний ефект (властивий більшою мірою фенобарбіталу), що викликає несприятливі симптоми з боку ЦНС.
Більш раціональною є використання комбінації препаратів, основні фармакодинамічні властивостей яких не дублюють, а доповнюють один одного. У зв'язку з цим комбінація карбамазепіну (що є блокатором натрієвих каналів) з вальпроатами, основний механізм яких в посиленні активності гальмівний ГАМК-ергіческой системи, є більш ефективною і широко застосовується при политерапии епілепсії. В останні роки карбамазепін успішно комбінують з ензим-індиферентними протиепілептичнимипрепаратами нового покоління (топірамат, леветірацетам, прегабалін).
Велике значення для коригування дози карбамазепіну має контрольне ЕЕГ-дослідження, так як наростання епілептиформні активності у вигляді білатеральних синхронних розрядів свідчить про резистентність пацієнта до карбамазепіну і доцільності переходу до інших протиепілептичних препаратів.
Протипоказання до призначення карбамазепіну
· Наявність у пацієнта атріовентрикулярної блокади;
· Порушення кістково-мозкового кровотворення;
· Супутній прийом трициклічних антидепресантів і інгібіторів моноаміноксидази;
· Епілепсія з абсансами;
· Епілепсія з миоклоническими припадками;
· Епілепсія з астатичними припадками;
· Епілептичні інфантильні спазми;
· Деякі форми епілепсії дитячого віку (епілептична афазія Ландау-Клеффнера, доброякісна епілепсія з центротемпоральнимі спайками);
· Наявність в ЕЕГ білатерально-синхронних розрядів, а також періодів уповільнення біоелектричної активності в центрально-тім'яних областях мозку.
Особливості застосування карбамазепіну в практиці
З метою контролю ефективності терапії слід використовувати контроль рівня карбамазепіну в плазмі крові (моніторинг). Завдяки моніторингу вдається більш раціонально і адекватно підібрати дозу карбамазепіну, домогтися терапевтичної активності препарату, істотно знизити ризик виникнення побічних ефектів у хворого. На підставі клініко-фармакологічних досліджень встановлено терапевтичні та токсичні концентрації карбамазепіну в плазмі крові 3-14 мг / л. Концентрація препарату в крові нижче рівня його терапевтичної концентрації зазвичай не дозволяє досягти ефекту, тоді як при досягненні діапазону токсичної концентрації істотно зростає ризик розвитку гострої інтоксикації на препарат.
Побічні ефекти зазвичай не спостерігаються при рівні карбамазепіну в плазмі до 12-14 мг / л, тому під контролем концентрації препарату в плазмі крові та клінічної картини можна ефективно скоригувати його дозу, піднімаючи її в окремих випадках до досить високих значень. При технічній складності проведення моніторування слід орієнтуватися на клінічні прояви передозування карбамазепіну. Надмірність дози найчастіше проявляється диплопией, запамороченням, головним болем, нудотою, сонливістю. Іноді ці явища приурочені тільки до піку концентрації препарату і розвиваються через 2 години після прийому разової дози. У цих випадках доцільно збільшити кількість прийомів препарату, зменшивши разову дозу.
Ці проблеми практично ніколи не спостерігаються при використанні пролонгованої форми карбамазепіну - тегретол-ретард, фінлепсин-ретард, які в даний час є препаратами першого вибору при лікуванні парціальних форм епілепсії. Як відомо, рецидиви нападів приурочені до провалів концентрації протиепілептичного засобу. Вони виникають до кінця інтервалу між прийомами ліки, а дозозалежні побічні ефекти пов'язані з піком концентрації препарату, що виникають невдовзі після його прийому. Доставляючи препарат в кров повільніше, ніж карбамазепін, його дюрантную форми дозволяють уникнути піків концентрації (отже, побічних ефектів), а, утримуючи концентрацію препарату в терапевтичному діапазоні до наступного прийому, ретардна форма запобігає провали концентрації (поява припадків). В результаті застосування тегретола-ретард і финлепсина-ретард концентрація карбамазепіну утримується протягом 12 год на рівні 9-12 мг / л в плазмі крові.
Побічні дії карбамазепіну, крім дозозалежних, можуть розвиватися за механізмом ідіосинкразії і викликаються занадто швидким нарощуванням дози. Найбільш характерними Ідіосінкразіческім реакціями є:
· Синдром Стівенса-Джонсона (дуже рідкісне ускладнення, яке характеризується невеликими пухирями, кропив'янку, важкими висипами, що вражають слизові оболонки);
Всі ці реакції виникають на 2-3 тижні прийому і швидко припиняються після невеликого зниження добової дози. При плавному титрування дози і ретельно контрольованому збільшення дозувань карбамазепіну ці ускладнення не спостерігаються. Крім того, на відміну від інших протиепілептичних препаратів (зокрема, вальпроатов), при тривалому лікуванні карбамазепіном побічних ефектів практично немає.