допоміжні речовини: натрію хлорид; натрію гідроксид; вода для ін'єкцій
в шприцах градуювальних з нейтрального безбарвного скла (тип I, Євр. Ф.) по 7,5 мг / 075 мл, 10 мг / 1 мл, 15 мг / 1,5 мл, 20 мг / 2 мл або 25 мг / 2,5 мл, закритих гумовою пробкою, з полімерної насадкою на фланець, в комплекті з голкою, в блістері 1 комплект; в пачці картонній 1 блістер.
Опис лікарської форми
Прозора рідина жовтого кольору.
Фармакологічна дія - цитостатическое.
Близько 50% метотрексату зв'язується з білками плазми.
Після розподілу в тканинах високі концентрації цього препарату в формі поліглютамату виявляються в печінці, нирках і особливо в селезінці, в яких метотрексат може утримуватися протягом декількох тижнів або навіть місяців.
При застосуванні в малих дозах проникає в спинно-мозкову рідину лише в мінімальних кількостях.
T1 / 2 - в середньому 6-7 ч і характеризується високою варіабельністю (3-17 год). Час напіввиведення може збільшуватися до величин, в 4 рази перевищують середні значення у пацієнтів з додатковим обсягом розподілу (наявність плевральної еффузіі, асциту).
Близько 10% введеної дози метаболізується в печінці, основний метаболіт - 7-гідроксиметотрексат, також має фармакологічної активності.
Виводиться головним чином у незміненому вигляді нирками шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції.
Близько 5-20% метотрексату і 1-5% 7-гідроксиметотрексат виводиться з жовчю (з подальшою реабсорбцией в кишечнику).
Виведення препарату у хворих з порушенням функції нирок значно сповільнене.
Немає даних про уповільнення виведення метотрексату при недостатній функції печінки.
Антагоніст фолієвої кислоти, належить до групи імунодепресантів. Конкурентно інгібує фермент дигідрофолатредуктазу, що бере участь у відновленні дигідрофолієвої кислоти в тетрагідрофолієву кислоту (переносник вуглецевих фрагментів, необхідних для синтезу пуринових нуклеотидів та їх похідних).
Гальмує синтез, репарацію ДНК і клітинний мітоз. Особливо чутливі до дії метотрексату бистропроліферірующіх клітини: клітини злоякісних пухлин, кісткового мозку, ембріональні клітини, епітеліальні клітини слизових оболонок.
Поряд з протипухлинною володіє імунодепресивноюдією.
Залишається нез'ясованим, чим обумовлена ефективність цього препарату в лікуванні псоріазу, псоріатичного артриту і ревматоїдного артриту (у т.ч. ювенільного хронічного артриту): його протизапальним або імуносупресивної дії. Також не встановлено в якій мірі ефективність терапії пояснюється викликаним метотрексатом збільшенням екстрацеллюлярной концентрації аденозину в місцях запалення. При псоріазі застосування метотрексату дозволяє сповільнити значно прискорене утворення епітеліальних клітин шкіри.
ревматоїдний артрит у дорослих пацієнтів;
поліартрит у пацієнтів з важким ювенільний хронічний артрит в активній формі;
важкі генералізовані форми псоріазу та псоріатичного артриту у дорослих пацієнтів, які не відповідають на звичайну терапію (в т.ч. поліартрит, ураження хребта, висока активність захворювання протягом 3 і більше місяців, швидке прогресування деструктивного артриту, злоякісна форма з системними проявами, поєднання артриту і пустулезного або ерітродерміческого псоріазу).
гіперчутливість до метотрексату або до інших компонентів препарату;
виражене порушення функції печінки (див. «Спосіб застосування та дози»);
алкоголізм;
виражена ниркова недостатність (Cl креатиніну <20 мл/мин, см. «Способ применения и дозы»);
порушення кровотворення в анамнезі, такі як гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія, виражена анемія;
Тяжкі гострі або хронічні інфекційні захворювання, такі як туберкульоз, ВІЛ-інфекція;
виражений імунодефіцит;
виразки ротової порожнини;
виразкова хвороба шлунково-кишкового тракту в активній фазі;
вагітність і період годування груддю;
одночасна вакцинація живими вакцинами.
З обережністю - дегідратація, обструктивні захворювання шлунково-кишкового тракту, плевральний або перитонеальний випіт, хронічна ниркова недостатність, паразитарні та інфекційні захворювання вірусної, грибкової або бактеріальної природи (в даний час або нещодавно перенесені, включаючи нещодавній контакт з хворим): простий герпес, оперізуючий герпес (віреміческая фаза), вітряна віспа, кір, дизентерія, стронгілоїдоз (встановлений або підозрюваний) - ризик розвитку важкого генералізованого захворювання; подагра (в т.ч. в анамнезі) або уратний нефроуролітіаз (в т.ч. в анамнезі), інфекції і запалення слизової оболонки порожнини рота, блювання і діарея (втрата рідини внаслідок вираженої блювоти і діареї може призвести до посилення токсичності метотрексату), виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, виразковий коліт, що передує хіміо- або променева терапія, астенія, похилий вік.
Застосування при вагітності та годуванні груддю
Протипоказано при вагітності і в період грудного вигодовування.
При застосуванні у людей метотрексат проявив тератогенні властивості; здатний викликати смерть плоду, вроджені каліцтва.
Обмежене застосування у вагітних жінок (42) призвело до збільшення частоти (1:14) мальформаций (краніальних, кардіоваскулярних, кінцівок). У випадках переривання терапії метотрексатом перед заплідненням спостерігалося нормальний перебіг вагітності.
Пацієнти дітородного віку обох статей і їх партнери повинні застосовувати надійні засоби контрацепції під час лікування метотрексатом і як мінімум протягом 6 місяців після його закінчення.
У разі, якщо жінка завагітніла під час терапії метотрексатом, слід розглянути ризик побічної дії на плід.
Метотрексат виділяється з грудним молоком у кількостях, небезпечних для дитини, тому перед початком лікування метотрексатом грудне вигодовування слід припинити і утримуватися від нього протягом всього курсу лікування.
Найбільш частими побічними ефектами при застосуванні Методжект є реакції з боку системи кровотворення і шлунково-кишкового тракту.
Для позначення частоти ефектів далі застосовуються такі градації: дуже часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100, <1/10), реже (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).
З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто - стоматит, диспепсія, нудота, втрата апетиту; часто - виразки в ротовій порожнині, діарея; іноді - фарингіт, ентерит, блювота; рідко - ерозивно-виразкові ураження шлунково-кишкового тракту; дуже рідко - блювота з домішкою крові, кровотеча з шлунково-кишкового тракту (в т.ч. мелена, гематемезис).
З боку функції печінки: дуже часто - підвищення рівня трансаміназ; іноді - цироз, фіброз і жирове переродження печінки, гепатотоксичність (гострий гепатит, печінкова недостатність).
З боку шкірних покривів і придатків шкіри: часто - висип, еритема, свербіж шкіри; іноді - фотосенсибілізація, облисіння, збільшення ревматичних вузлів, васкуліт, Herpes zoster. герпетиформний висипання на шкірі, кропив'янка; рідко - підвищена пігментація; дуже рідко - зміна пігментації нігтів, гострі паронихии, синдром Стівенса-Джонсона, епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).
При лікуванні псоріазу: відчуття «печії» шкіри; рідко - хворобливі ерозійні бляшки на шкірі.
Загальні реакції: алергічні реакції аж до анафілактичного шоку; алергічний васкуліт, гарячка, сепсис, що загрожують життю опортуністичні інфекції (в т.ч. пневмоцистна пневмонія), цитомегаловірусні (ЦМВ) інфекції (в т.ч. ЦМВ-пневмонія), сепсис (в т.ч. фатальний), нокардиоз, гістоплазмоз , криптококоз; інфекції, викликані Herpes zoster і Herpes simplex (в т.ч. дисемінований), погіршення загоєння ран, плевральнийвипіт, перикардит, перикардіальний випіт, перикардіальна тампонада, зниження артеріального тиску, тромбоемболія (в т.ч. артеріальний тромбоз, тромбоз церебральних судин, тромбоз глибоких вен, тромбоз вен сітківки, тромбофлебіт, легенева емболія), панкреатит, цукровий діабет, некроз м'яких тканин, носова кровотеча, підвищена пітливість, гипогаммаглобулинемия.
З боку нервової системи: часто - головний біль, відчуття втоми, сонливість; іноді - запаморочення, почуття сум'яття, депресія; дуже рідко - біль, м'язова слабкість або парестезія кінцівок, порушення смакових відчуттів (металевий присмак), судоми, менінгізм, параліч.
З боку органів зору: кон'юнктивіт, дуже рідко - порушення зору, (в т.ч. минуща сліпота).
З боку органів дихання: часто - інтерстиціальний альвеоліт / пневмонія; симптоми потенційно серйозної інтерстиціальної пневмонії - сухий непродуктивний кашель, задишка і лихоманка; рідко - легеневий фіброз, легеневий пневмоцистоз, легенева недостатність і бронхіальна астма.
З боку системи кровотворення: часто - лейкопенія, анемія (в т.ч. апластична), нейтропенія, тромбоцитопенія; іноді - панцитопенія; дуже рідко - агранулоцитоз, тяжке пригнічення функції кісткового мозку.
З боку сечостатевої та сечовидільної систем: іноді - запалення і виразка сечового міхура або вагіни, хворобливе сечовипускання, гематурія, гіперурикемія, ниркова недостатність; рідко - тяжка ниркова недостатність, олігурія, анурія, азотемія, порушення електролітного балансу; дуже рідко - вагінальні виділення, втрата статевого потягу, імпотенція, олігоспермія, порушення менструального циклу, безпліддя.
З боку скелетно-м'язової системи: іноді - артралгія, міалгія, остеопороз, остеонекроз.
Новоутворення: дуже рідко - повідомлялося про окремі випадки виникнення лімфом. У недавньому дослідженні не було встановлено, що терапія метотрексатом збільшує частоту випадків лімфом.
Частота і тяжкість побічних ефектів лікування метотрексатом залежить від дози і частоти застосування. Однак важкі побічні ефекти можуть виникати і при застосуванні метотрексату в низьких дозах, тому необхідно, щоб пацієнти, які застосовують метотрексат, регулярно з короткими інтервалами проходили медичне обстеження.
При застосуванні метотрексату в / м можливо прояв місцевих реакцій: відчуття печіння в місці введення, формування стерильного абсцесу, руйнування жирової клітковини.
Алкоголь, гепатотоксичні та гематотоксичності лікарські препарати. Регулярне вживання алкоголю і застосування одночасно з метотрексатом гепатотоксичних препаратів збільшують ризик прояву гепатотоксичності метотрексату. За пацієнтами, які застосовують інші гепатотоксичні препарати (наприклад лефлуномид), необхідно здійснювати ретельне спостереження. Це також стосується випадків одночасного призначення препаратів, що пригнічують кровотворення, що підвищує ризик розвитку гематотоксичності метотрексату. При одночасному призначенні лефлуноміду та метотрексату зростає ризик панцитопении і гепатотоксичності.
Антибіотики. Такі антибіотики, як пеніциліни, глікопептиди, сульфаніламіди, ципрофлоксацин, цефалотин і сульфаніламіди в окремих випадках можуть знижувати виведення метотрексату нирками, що призводить до збільшення його концентрації в плазмі і, таким чином, до ризику прояви гематологічної і шлунково-кишкової токсичності.
Антибіотики, що приймаються всередину (тетрациклін, хлорамфенікол і погано всмоктуються в шлунково-кишковому тракті антибіотики широкого спектру дії), можуть знижувати абсорбцію метотрексату і порушувати його метаболізм внаслідок придушення нормальної мікрофлори кишечника або бактеріального метаболізму.
Пробенецид, слабкі органічні кислоти, препарати піразолонового ряду і НПЗЗ. Пробенецид, слабкі органічні кислоти (такі як петльові діуретики) та препарати піразолонового ряду (фенілбутазон) знижують виведення метотрексату і можуть призводити до збільшення його концентрації в плазмі і, таким чином, до збільшення гематологічної токсичності. Ризик збільшення токсичності виникає при комбінації метотрексату з НПЗЗ або саліцилатами.
Одночасний прийом саліцилатів, фенилбутазона, фенітоїну, сульфаніламідів, похідних сульфонілсечовини, аминобензойной кислоти, піріметаміну або триметоприму, ряду антибіотиків (пеніцилін, тетрациклін, хлорамфенікол), непрямих антикоагулянтів і гіполіпідемічних ЛЗ (холестирамін) посилює токсичність за рахунок витіснення метотрексату із зв'язку з альбумінами і / або зниження канальцевоїсекреції, що в ряді випадків може обумовлювати розвиток важкого токсичної дії, іноді навіть з летальним результатом.
Лікарські засоби, що впливають на кістковий мозок. У разі застосування препаратів, здатних впливати на кістковий мозок (в т.ч. як побічна дія) (наприклад сульфаніламіди, триметоприм-сульфометоксазол, хлорамфенікол, піриметамін) необхідно враховувати можливість гноблення кровотворення.
Сульфасалазин. Комбінація метотрексату з сульфасалазіном може підвищувати ефективність метотрексату і, як результат, посилювати побічні ефекти, пов'язані з інгібіції синтезу фолієвої кислоти сульфасалазином. Однак такі побічні ефекти в ході ряду досліджень спостерігалися лише в окремих рідкісних випадках.
Інгібітори протонного насоса. При одночасному призначенні інгібіторів протонного насоса (омепразол, пантопразол) може змінюватися виведення метотрексату. Одночасне застосування метотрексату та омепразолу збільшує час виведення метотрексату. Повідомлялося про один випадок зниження виведення метаболіту метотрексату - 7-гідроксиметотрексат, що супроводжувалося болем у м'язах і тремтінням.
Кофеін- і теофіллінсодержащіе напої. Під час лікування метотрексатом слід уникати вживання у великих кількостях кофеін- і теофіллінсодержащіх напоїв (кава, що містять кофеїн напої, чорний чай).
Препарати, здатні викликати дефіцит фолатів. Одночасне призначення таких препаратів (наприклад сульфаніламідів, триметоприм-сульфаметоксазолу) може призводити до збільшення токсичності метотрексату. Тому рекомендується дотримуватися особливої обережності в призначенні таких препаратів, щоб уникнути розвитку дефіциту фолієвої кислоти.
Фолатсодержащіе ЛЗ (в т.ч. полівітаміни) зменшують токсичний вплив метотрексату на кістковий мозок.
Метотрексат підвищує антикоагулянтную активність похідних кумарину або індандіону і / або підвищує ризик кровотеч за рахунок зниження синтезу в печінці прокоагулянтних факторів і порушення утворення тромбоцитів.
Підвищує концентрацію сечової кислоти в крові, тому при лікуванні хворих з супутньою гіперурикемією і подагрою може виникнути потреба в регулюванні дози протиподагричних ЛЗ (алопуринол, колхіцин, сульфінпіразон); застосування урикозуричних протиподагричних ЛЗ може збільшувати ризик розвитку нефропатії, пов'язаної з підвищеним утворенням сечової кислоти на фоні лікування метотрексатом (переважно використовувати аллопуринол).
Проведення анестезії з використанням дінітроген оксиду може привести до розвитку непередбачуваною тяжкої мієлосупресії і стоматиту.
Знижує кліренс теофіліну.
У декількох пацієнтів з псоріазом, які отримували лікування метотрексатом в комбінації з PUVA-терапією (метоксален і УФО), був виявлений рак шкіри.
Фармацевтична несумісність
Сумісність з іншими препаратами, що застосовуються парентерально, не вивчалась. Рекомендується не змішувати Методжект з іншими ЛЗ та розчинниками.
Симптоми: токсична дія метотрексату в основному проявляється з боку системи кровотворення.
Лікування: введення специфічного антидоту - натрію фолината або кальцію фолінату (по можливості негайно) для нейтралізації токсичної дії метотрексату.
При випадковому передозуванні - протягом першої години після введення метотрексату повинна бути введена в / в або в / м доза натрію фолината або кальцію фолінату, що дорівнює або перевищує дозу метотрексату. Далі, в міру необхідності, введення натрію фолината або кальцію фолінату має бути продовжено до досягнення рівня метотрексату в сироватці крові нижче 10 -7 моль / л.
У разі значного передозування для попередження преципитации метотрексату і / або його метаболітів в ниркових канальцях проводять гідратацію організму і подщелачивание сечі, що прискорює виведення метотрексату. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз не прискорюють виведення метотрексату. Повідомлялося про ефективність переривчастого (періодичного) гемодіалізу із застосуванням апарату високошвидкісного діалізу.
Спосіб застосування та дози
Cl креатиніну, мл / хв
Доза метотрексату (% від звичайної дози)
Застосування Методжект протипоказано
Список Б. У сухому, захищеному від світла місці, при температурі не вище 25 ° C. Чи не заморожувати.