Ефекти. Основний ефект альдостерону полягає в посиленні реаб-сорбції натрію в нирках, а також в потових і слинних залозах, шлунку і товстому кишечнику. Натрій, що міститься в просвіті дистальних відділень-лов нефрона, активно обмінюється на іони калію (або водню), притаманний ствуюшіе в околоканальцевой інтерстиціальноїрідини.
Вплив аль-достерона на транспорт натрію і калію здійснюється різними механіз-мами. При надлишку альдостерону зростає і втрата іонів водню, що призводить до метаболічного алкалозу.
Гіпернатріємія, що виникає під дією альдостерону, що стимулюють рует осморецептори переднього гіпоталамуса і секрецію вазопресину. Як і следний підсилює реабсорбцію води в нирках і тим самим відновлює нормальну концентрацію натрію. Поєднання ефектів альдостерону і вазопресину призводить до збільшення об'єму позаклітинної рідини. Таким чином, альдостерон сприяє підвищенню загального змісту натрію в організмі, тоді як вазопресин регулює лише концентрацію цього іона в плазмі. Рідкість появи набряків при первинному гіпераль- достеронізме пояснюють "феноменом вислизання". Цей феномен визна-ляется зростанням СКФ при надмірному збільшенні обсягу позаклітинної рідини (і, отже, АТ), виділенням натрийуретических гормонів і іншими факторами.
Слід пам'ятати, що, хоча основний ефект альдостерону (і інших мінералокортикоїдів) зводиться до підвищення загального змісту натрію в організмі, ці гормони регулюють також рівень калію в плазмі.
Механізм дії. Альдостерон відносно легко проникає через клітинну мембрану і зв'язується зі своїм цитоплазматическим рецепто-ром (рецептор I типу). Гормонрецепторную комплекс надходить в клітинне ядро, де, впливаючи на транскрипцію ядерної ДНК, підсилює синтез мРНК. Після цього на рибосомах в цитоплазмі синтезуються специфічні білки, які можуть підвищувати проникність люмінальной мембрани для іонів натрію і стимулювати натрій-калієвий обмін на серозної мем-брані ниркових канальців. Іони натрію по електрохімічного градієнту дифундують з просвіту канальця в клітку, а потім активно транспорти-ються з клітки в околоканальцевой інтерстиціальну рідину. Через серозную мембрану в обмін на іони натрію (при достатньому градієнті концентрацій) в клітку активно надходять іони калію, які потім дифундують через люмінальной мембрану в просвіт канальця. рецептор
I типу володіє не меншим спорідненістю і до кортизолу. Оскільки рівень кортизолу в плазмі набагато перевищує рівень альдостерону, на перший погляд важко зрозуміти, чому кортизол не проявляє настільки ж високою (або навіть більшою) "минералокортикоидной" активності. Однак в клітинах по-
Чечня канальців присутній фермент 11а-гідроксістероід-дегідрогена- за (11а-ГСД), що перетворює активний кортизол в неактивний кортизон, що різко зменшує концентрацію кортизолу, можливості взаємодії-вать з рецепторами I типу.
Регуляція секреції. Секреція альдостерону регулюється багатьма фак-торами. Зниження рівня натрію в плазмі на 10% або підвищення рівня калію на ту ж величину, мабуть, прямо впливає на кору надниркових-ков, стимулюючи синтез і секрецію альдостерону. АКТГ прискорює перетворюється-щення холестерину в прегненолон і тим самим надає пермісивними дію на продукцію альдостерону. Однак АКТГ - не основний регуляторної-тор секреції цього гормону. Найбільш важливим її регулятором є ренін-ангіотензинової системи (РАС).
Ренін є фермент, який синтезується в клітинах юкста- гломерулярного апарату (ПІВДНЯ) нирок. При стимуляції ПІВДНЯ ренін виокрем-ляется в плазму, де діє на білок ангиотензиноген, отщепляя від нього декапептид - ангіотензин I. Ангиотензиноген синтезується в печінці. Ан-гіотензін I під впливом ферменту (особливо висока його концентрація в легенях) швидко перетворюється в октапептид-ангіотензин II (схема 5.1), який (як і його метаболіт - септапептід ангіотензин III) підсилює продукцію альдостерону клітинами клубочкової зони надпочеч-ників. (Ангіотензин II виконує й інші важливі функції: в високих кон-центрації надає потужний судинозвужувальну дію; служить факто-ром росту гладких м'язів судин і стимулює спрагу. Останній ефект пов'язаний з присутністю всіх необхідних компонентів ренін-ангіо тензіновой системи в головному мозку.)
Виділення реніну з клітин ПІВДНЯ стимулюється зниженням перфузи- ційного тиску в нирках. Кровотеча, втрата солі і води або длитель-ве депонування крові в нижніх кінцівках (постуральна гіпотензія) супроводжуються зниженням артеріального тиску і відповідно посиленням секреції ре-нина. Іншим механізмом посилення секреції реніну в таких випадках може бути безпосередня стимуляція цього процесу симпатичними нер-вами нирок. Здатністю стимулювати секрецію реніну володіють і деякі ПГ. Вазопресин гальмує секрецію реніну. є дані
про існування негативного зворотного зв'язку, за допомогою якої ангіотензин II і альдостерон інгібують виділення ферменту з клітин ПІВДНЯ.
Ефекти. Найбільш важливими з глкжокортікоїдов вважаються кортизол і кортикостерон. Кортизон сам по собі неактивний, але в печінці та інших тканинах може перетворюватися в кортизол. Основні ефекти глкжокортікоїдов проявляються в сфері вуглеводного, білкового і (меншою мірою) жирового обміну. Ці гормони грають важливу роль у формуванні резистентності до дії різних факторів. У надмірній кількості вони надають імуносупресивну, протизапальну і протівоаллергі-чеський дію, що знаходить широке застосування в клініці.
Метаболічні ефекти. Кортизол сприяє підвищенню кон-центрації глюкози в крові перш за все за рахунок стимуляції печінкового глюконеогенезу (утворення глюкози з невуглеводних попередників). Глюконеогенезу сприяє і більше надходження в печінку предшест-венников глюкози (внаслідок посилення розпаду м'язового білка під дією глкжокортікоїдов). Одночасно з цими ефектами кортизол протидіє впливу інсуліну на поглинання глюкози тканинами. Все це обумовлює гіперглікемію, яка спостерігається при захворюваннях, що супроводжуються підвищеною продукцією глкжокортікоїдов.
У більшості тканин кортизол гальмує поглинання амінокислот і синтез білка, але в печінці він стимулює ці процеси.
У м'язах, шкірі і кістках цей гормон різко посилює розпад білка. У печінку при цьому надходить підвищена кількість амінокислот - попередників глю-конеогенеза.
Кортизол, особливо в великих кількостях, посилює ліполіз в жи-ровой тканини, що веде до підвищення рівня жирних кислот в крові. Цей ефект частково визначається потенцированием ліполітичного дії інших гормонів (СТГ, катехоламінів). При гіперпродукції кортизолу відбувається перерозподіл жиру в організмі (збільшення жирових від-ложений в області обличчя і шиї).
Інші ефекти. Глюкокортикоїди володіють деякою мінералокор-тікоідной активністю, значно поступається активності альдостерону. Однак при надмірній продукції кортизолу або пригніченні ниркової 11а-ГСД (перетворює кортизол в неактивний кортизон) його минерало- кортикоїдними активність проявляється досить чітко. Наприклад, при надмірному споживанні лакриці, інгібуючої 11а-ГСД, розвивається так званий синдром удаваного надлишку мінералокортикоїдів, обумовлюються ленний взаємодією кортизолу з мінералокортикоїдної рецептора-ми ниркових канальців.
Глюкокортикоїди сприяють екскреції води в умовах водного навантаження. Це частково пояснюється підвищенням СКФ внаслідок місцевого судинорозширювальної дії кортизолу в нирках. Не виключено також, що кортизол гальмує секрецію антидіуретичного гормону (АДГ).
Глюкокортикоїди підвищують загальний судинний тонус. Це відбувається із-дит, ймовірно, в результаті потенціювання судинозвужувальних ефектів катехоламінів.
Надлишок глкжокортікоїдов уповільнює швидкість росту, що пояснюється не тільки прямим гальмуванням синтезу і посиленням розпаду білка в кістках і м'язах, а й інгібуючу дію цих гормонів на секрецію СТГ і продукцію ІФР-1.
Різноманітні зміни стану організму - травми, кровотече-ня, гостра гіпоглікемія, підвищення температури тіла, емоційні переживання - супроводжуються різким підвищенням секреції АКТГ і кортизолу. У людей, які перенесли гіпофізектомія або адреналектомію, навіть відносно легкий стрес під час відсутності замісної глюкокорті- коідной терапії може призводити до смерті. Підвищення стійкості організму до стресу може бути пов'язано з метаболічними і серцево-з- судистую ефектами глюкокортикоїдів, а також з їх іммуносупрессів- ним дією.
Високі дози глюкокортикоїдів пригнічують запальні процеси. Особливо важливу роль в цьому ефекті відіграє, мабуть, стабілізується-ючий вплив гормонів на мембрани лізосом. Протиалергічну дію високих доз глюкокортикоїдів пов'язано з гальмуванням синтезу гістаміну в огрядних клітках і базофілів, зі зниженням синтезу кининов, зменшенням продукції антитіл і стабілізацією лізосомних мембран.
До важливих фармакологічних ефектів глюкокортикоїдів відноситься і гальмування імунних реакцій. Це обумовлюється руйнуванням лим-фоідной тканини, що супроводжується зниженням утворення антитіл і зменшенням кількості лімфоцитів, базофілів і еозинофілів в крові. Такий ефект використовується при пересадках органів і тканин. Вплив глюкокортикоїдів на імунну систему, мабуть, є частиною фізіологічного регуляторного механізму. Стимульовані лімфоцити, наприклад, здатні продукувати фактори, що завдають шкоди здоровим клітинам. Тому чутливість лімфоцитів до відповідних стиму-лам повинна перебувати під суворим контролем. У взаємодії між гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової та імунної системами може існувати свого роду зворотний зв'язок. Так, що продукується іммуноці- тами інтерлейкін-1 (ІЛ-1) стимулює секрецію КРГ гіпоталамусом і АКТГ гіпофізом, що, підсилюючи продукцію кортизолу наднирковими, повинно обмежувати активність імуноцитів.
Незважаючи на зменшення числа лімфоцитів, базофілів і еозінофіла-лов, загальна кількість клітин крові під дією високих концентрацій глюкокортикоїдів збільшується, так як зростає число нейтрофілів, еритроцитів і тромбоцитів. Через стимулюючого впливу стероїдів на синтез білка в печінці збільшується і концентрація білка в плазмі.
Високі концентрації кортизолу перешкоджають дії похідних вітаміну О на всмоктування кальцію з кишечника і одночасно підсилю-ють екскрецію цього іона нирками. Останнє пов'язано зі зростанням СКФ. Ці ефекти поряд з гальмуванням секреції СТГ можуть обумовлений-вать розвиток остеопорозу.
Механізм дії. Глюкокортикоїди, як і інші стероїди, зв'язок-ються з внутрішньоклітинними рецепторами своїх клітин-мішеней. Одним з білків, що утворюються при дії глюкокортикоїдів на ДНК, є ліпокортинів-1 (ЛК-1). Цей білок пригнічує мембранну фосфоліпазу А2. зменшуючи тим самим утворення арахідонової кислоти, яка служить попередником ПГ і лейкотрієнів. Таким чином, ліпокортинів опос-редует протизапальну дію глюкокортикоїдів. Подібно аль- достерону, кортизол може діяти і іншими, більш швидкими шляхами. Наприклад, гальмування секреції АКТГ за механізмом негативного обрат-ної зв'язку, мабуть, не залежить від синтезу білка в кортікотрофах гіпофіза.
Регуляція секреції. Гіпофізектомія призводить до поступової атрофується! пучкової і сітчастої зон кори надниркових залоз. Регулюючий вплив пофізарного АКТГ на синтез і секрецію глкжокортікоїдов (і надпочеч- I ників андрогенів) - загальновідомий факт. Добові коливання секрс-1 ції кортизолу прямо пов'язані з добовими коливаннями секреції АКТГ-1 Дія АКТГ на кору надниркових залоз опосередковується активацією аденіл- I циклази через мембранний рецептор з подальшим зростанням коя- Я центрации цАМФ, який стимулює перетворення холестерину в пре- 'гненолон і наступні реакції синтезу кортизолу, активуючи різні (ферментні системи. Секреція АКТГ контролюється гіпоталамічному * 'полипептидом - КРГ. синергічно з КРГ діє вазопресин. Амінер- ня і холінергічні нейро ни ЦНС модулюють виділення КРГ- Кортизол гальмує секрецію кортикотропіну за механізмами отрицатель-ної зворотного зв'язку, які можуть опосередковано різними рецепторамл. Швидка зворотний зв'язок спрацьовує вже через хвилини і, по-мабуть \ * у, здійснюється через мембранний ефект кортизолу, тоді як більш позі - ня реалізуються протягом наступних годин і опосередковуються процесами синтезу білка (ймовірно, липокортина-1). 1