Професор А.Л. Верткин, доцент А.В. Тополянский, доцент О.Б. Талібів, к.м.н. Барабашкіна А.В. лікар Васильєва А.В.Кафедра клінічної фармакології Московського державного медико-стоматологічного університету (МДМСУ)
Сучасну кардіологію неможливо собі уявити без # 223; -адреноблокаторов. При відсутності протипоказань вони показані всім хворим на ішемічну хворобу серця як ефективні антиангінальні засоби, препарати, що знижують ризик розвитку інфаркту міокарда при нестабільній стенокардії, а в разі розвиненого інфаркту - зменшують зону некрозу і ризик фібриляції шлуночків і попереджуючі раптову смерть після перенесеного інфаркту міокарда.
# 223; адреноблокатори є препаратами першого вибору при артеріальній гіпертензії, зменшуючи частоту розвитку інсультів на 42%. Вони мають високу антиаритмічну активність при порушеннях серцевого ритму (надшлуночкової тахікардії, тахисистолической формі мерехтіння передсердь, суправентрикулярних і шлуночкової екстра-систоли), синдромі «подовженого QT». # 223; адреноблокатори ефективно використовуються при вегетативних кризах (панічних атаках), тиреотоксикозі, гіпертрофічній кардіоміопатії, расслаивающей аневризмі аорти, пролапс мітрального клапана, ессенциальном треморе, абстинентному синдромі при наркоманії та алкоголізмі.
МЕХАНІЗМ ДІЇ # 223; -адреноблокаторами
# 946; адреноблокатори блокують # 223; адренорецептори, розташовані в різних органах. Розрізняють 2 основних види # 223; адренорецепторів. Перші розташовані в серці і островковой частини підшлункової залози, другі - в стінках артерій, легенів, сечовому міхурі, матці.
ефекти стимуляції # 223; 1 -адренорецепторів заклю-ються в учащении синусового ритму, поліпшення внутрішньосерцевої проводь-мости, підвищенні збудливості міокарда, посилення скорочень серцевого м'яза (позитивні хроно-, дромо-, батмо-, інотропний ефекти). стимуляція # 223; 2 -адренорецепторів призводить до розслаблення голод-ких м'язів бронхів і судин (табл. 1).
Таблиця 1.Еффекти стимуляції # 223; -адренорецепторів.
збільшення вивільнення реніну
Здатність блокувати впли-яние медіаторів на # 223; -адренорецептори міокарда і ослаблення впливу катехоламінів на мембранну аденілатциклазу кардіоміоцитів з уменьше-ням освіти цАМФ визначає фармакодинаміку # 223; -адреноблокаторов - їх негативну іно-, БАТМ, дромо- і хронотропное дію, антиангінальний, гіпотензивний та антиаритмічний ефекти.
Вплив на # 223; 2 -адренорецептори обумовлює значну частину побічних дій і протипоказань до застосування # 223; -адреноблокаторов, зокрема, бронхоспазм, звуження периферичних судин і збільшення загального периферичного опору.
принципи класифікації # 223; -адреноблокаторов засновані на декількох властивості: кардіоселективні, внутрішньоїсимпатоміметичної активність, наявність вазодилатуючих властивостей, тривалість дії. Також вони відрізняються по липо- і гідрофільності.
До неселективних # 223; -адренобокаторам відносять окспренолол, альпренолол, пропранолол, піндолол, соталол, тимолол, надолол та інші. кардіоселективні # 223; -адренобокатори (бісопролол, атенолол, бетаксолол, есмолол, метопролол, практолол, ацебутолол) в меншій мірі впливають на інші органи, в тому числі і на матку. Це дозволяє зменшити частоту побічних ефектів і, в якійсь мірі, розширити застосування цих # 223; -адренобокаторов при супутньої патології. Слід пам'ятати, що кардіоселективні - поняття відносне. Вона проявляється тільки при застосуванні малих доз зазначених препаратів, тоді як в середніх і високих дозах селективні # 223; -адренобокатори так само, як і неселективні, блокують # 223; адренорецептори, розташовані в інших органах. Разом з тим, # 223; 1-адреноблокатори менше впливають на периферичні судини (симптом холодних рук і ніг), бронхи і не викликають гіпоглікемію (стимуляція глюконеогенезу в печінці йде через # 223; 2 -адренорецептори). До # 945; - # 946; -адреноблокаторами відносять лабеталол, а формула # 946; 1 # 945; -адреноблокаторами поки знаходиться тільки в стадії пошуку.
Деякі з # 223; -адреноблокаторов володіють внутрішньою активністю (ВСМА), тобто замість антагоністичної вони володіють часткової агоністичної активністю, за рахунок чого деякі ефекти класичних # 223; -адреноблокаторов слабшають. До таких # 223; -адреноблокатори відносять ацебутолол, карведилол, лабетолол, окспренолол, Пенбутолол і пиндолол. У кардіології # 223; адреноблокатори з ВСМА пішли в минуле, так як вони не володіють сприятливим впливом на прогноз у хворих з ішемічною хворобою серця.
# 223; адреноблокатори класифікуються також за тривалістю дії: тривалої дії (надолол, атенолол, бетаксолол, бісопролол), надкоротких дії (есмолол).
Нарешті, виділяють # 223; адреноблокатори з вазодилатуючими властивостями: некардіоселективні - буціндолол, лабетолол, пиндолол; кардіоселективні - карведилол, небіволол, целіпролол, (табл. 2).
ОСОБЛИВОСТІ Фармакодинаміки # 223; -адреноблокаторами
Порівняльні показники кардиоселективности деяких # 223; -адреноблокаторов представлені в таблиці 3.
Таблиця 3.Сравнітельние показники кардиоселективности деяких # 223; -адреноблокаторов.
Згідно з результатами досліджень in vitro сила зв'язування небівололу з # 223; 1 -адренорецепторами перевершує силу зв'язування з # 223; 2 -адренорецепторами майже в 290 разів. За цим показником препарат випереджає інші представники групи # 223; -адреноблокаторов (табл. 3). Це сприяє меншому ризику розвитку побічних ефектів, пов'язаних зі стимуляцією # 223; 2 -адренорецепторів (бронхоспазм, Вазоконстрикція я і т.д.).
Як було зазначено вище, небіволол, крім високої кардиоселективности, здатний викликати вазодилатацію за рахунок модулюючого впливу на вивільнення окису азоту ендотелієм судин (рис. 1).
Мал. 1. Небіволол модулює синтез ендогенної окису азоту клітинами ендотелію.
Окис азоту, крім вазодилатирующего ефекту, має антиагрегантну і антиатеросклеротическим дією, гальмує проліферацію клітин гладких м'язів і таким чином запобігає судинне ремоделювання (табл. 4). Відповідно, підвищення синтезу окису азоту під впливом небівололу обумовлює ангіопротектівним дію шляхом нормалізації базального тонусу кровоносних судин, антиагрегантного, антипролиферативного і антиоксидантної впливу.
Ефекти окису азоту
Антиатеросклеротическое дію, пригнічення судинного ремоделювання
Як і інші # 223; адреноблокатори, небіволол перешкоджає ішемічним пошкодження кардіоміоцитів, володіючи при цьому додатковим механізмом за допомогою окису азоту, що викликає дилатацію коронарних артерій. У той же час, за рахунок вазодилатуючих властивостей небіволол знижує загальний периферичний опір (що особливо важливо для пацієнтів з облітеруючі захворювання артерій), зменшує перед- і постнавантаження, поліпшує скорочувальну здатність міокарда, збільшуючи ударний, хвилинний обсяги і фракцію викиду.
Таким чином, як і інші бета-блокаторів, небіволол володіє кардіопротектівним дією, але, на відміну від них, не робить негативного інотропного дії.
ОСОБЛИВОСТІ фАРМАКОКІНЕТИКИ # 223; -адреноблокаторами
Особливості фармакокінетики найбільш часто вживаних # 223; -адреноблокаторов представлені в таблиці 5.
Таблиця 5. Особливості фармакокінетики деяких бета-блокаторів.
Максимальна концентрація небівололу досягається в крові через 0,5-2 години після його прийому, період напіввиведення препарату становить 10-11 год, а період напіввиведення метаболітів - 20 год, що дозволяє застосовувати препарат один раз на добу. Небіволол має збалансоване виділення: 38% прийнятого препарату виводиться нирками у вигляді неактивних метаболітів, 48% - кишечником. При повторних прийомах концентрація препарату та його фармакодинамічні ефекти посилюються внаслідок акумуляції та освіти довготривалих метаболітів.
ЕФЕКТИВНІСТЬ НЕБІВОЛОЛУ при артеріальній гіпертензії
Гіпотензивну дію більшості # 946; -адреноблокаторов настає пізніше антиаритмического і антиангинального і вимагає більш високих доз. Ефект препаратів проявляється через кілька днів з досягненням свого максимуму через тижні. Гіпотензивний ефект однаково виражений в положенні стоячи і лежачи, тобто # 946; блокатори не викликають ортостатичноїгіпотензії. гіпотензивну дію # 223; -адреноблокаторов обумовлено, головним чином, зменшенням частоти і сили серцевих скорочень (негативний хроно- і інотропну дію), серцевого викиду, секреції і концентрації реніну в плазмі; перебудовою барорецепторної механізмів дуги аорти і сино-каротидного синуса; пригнічують на ЦНС і впливом на судиноруховий центри (властивість ліпофільних # 223; -адреноблокаторов). Додаткове гіпотензивну дію небівололу забезпечується ще і його вазодилатуючими властивостями, зумовленими модулирующим впливом на вивільнення окису азоту.
Мал. 2. Індекс "кінцевий / піковий" (trough / peak) гіпотензивних препаратів.
За даними амбулаторного добового АТ-моніторування небіволол в одноразовій дозі 5 мг статистично значимо знижує рівень систолічного і діастолічного артеріального тиску протягом 24 год, зберігаючи нормальний циркадний ритм, тобто негативного впливу на добові коливання артеріального тиску не відзначено.
Таблиця 6. Ефективність небівололу при артеріальній гіпертензії в порівнянні.
ЕФЕКТИВНІСТЬ НЕБІВОЛОЛУ ПРИ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ
антиішемічна дію # 223; -адреноблокаторов обумовлено, преж-де всього, зниженням потреби міокарда в кисні за рахунок впливу на # 223; 1 -адренорецептори і зменшення частоти серцевих скорочень (негативний хронотропний дію) і їх сили (негативну інотропну дію). Крім того, # 223; адреноблокатори можуть покращувати перфузію міокарда за рахунок: 1) зменшення діастолічес-кого тиску в лівому шлуночку і, відповідно, збільшення град-та тиску, що обумовлює коронарну перфузію під час діастоли; 2) подовження діастоли (негативний хронотропний дію).
Небіволол, як і інші бета-адреноблокатори, має антиішемічний дією, знижуючи потребу міокарда в кисні за рахунок зниження частоти серцевих скорочень. Крім того, будучи вазодилятатором, небівалол знижує перед- і постнавантаження на міокард. Нарешті, певну роль може грати здатність препарату індукувати ендотелійзалежну релаксацію коронарних артерій. При цьому, на відміну від інших бета-блокаторів, небіволол не знижує скоротливу здатність міокарда.
ЕФЕКТИВНІСТЬ НЕБІВОЛОЛУ ПРИ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ.
При серцевої недостатності застосування # 223; -адреноблокаторов дозволяє нівелювати негативні вплив гіперактивації симпатоадреналової системи, що веде до дисфункції і загибелі кардіоміоцитів, хронічної тахікардії і погіршення гемодинаміки, зниження щільності і афінності # 223; -адренорецепторів, гіпертрофії міокарда, що провокує ішемію міокарда і порушення серцевого ритму. Доведено ефективність застосування трьох бета-блокаторів при серцевій недостатності - бісопрололу (дослідження CIBIS), метопрололу (MDS study) і карведилолу (US Carvedilol HF Study). У той же час, унікальний механізм дії невіболола дозволяє припускати його високу ефективність при серцевій недостатності. Препарат не тільки володіє кардіопротектівним дію (знижує тонус симпатичної нервової системи, має антигіпоксичну дією на кардіоміоцити), стабілізує ритм серця (підвищує поріг фібриляції шлуночків і варіабельність серцевого ритму, знижує частоту серцевих скорочень), але і сприяє гемодинамічної розвантаженню міокарда, розширюючи артерії та вени , а також покращує скоротливість міокарда, підвищуючи серцевий викид.
ЗАСТОСУВАННЯ НЕБІВОЛОЛУ ПРИ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ.
ЗАСТОСУВАННЯ НЕБІВОЛОЛУ ПРИ ЕРЕКТИЛЬНОЮ ДИСФУНКЦІЇ.
Темою, яка заслуговує на окремий розгляд, є взаємодія небівололу з інгібіторами фосфодіестерази 5-го типу (ФДЕ - 5), що застосовуються для лікування ЕД. Інгібітори фосфодіестерази-5 підсилюють релаксуючий ефект оксиду азоту шляхом пригнічення фосфодіестерази-5 і підвищення концентрації цГМФ при сексуальному збудженні, збільшують. таким чином. приплив крові до печеристих тіла і способству ю т виникненню і підтримці фізіологічної ерекції. Небіволол, що впливає на виділення окису азоту, теоретично здатний взаємодіяти з інгібіторами ФДЕ-5, знижуючи судинний тонус. Взаємодія небівололу і інгібітора ФДЕ5 тадалафілу у 20 пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ЕД оцінено нами в сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні, де вивчалися коливання артеріального тиску і частота настання ортостатичноїгіпотензії. Після 5-денного «отмивочного» періоду, під час якого пацієнти не отримували ніякої гіпотензивної терапії, починалося лікування небівололу в дозі 5 мг 1 раз на добу. На 12-й день пацієнти рандомізованих в паралельні групи - в першій здійснювався одноразовий прийом 20 мг тадалафілу, у другій плацебо. Потім, на 21 добу, здійснювався перехрещення - пацієнти, раніше отримували тадалафіл, отримували плацебо і навпаки. АТ в положеннях сидячи і стоячи реєструвалося до прийому тадалафілу / плацебо, потім через 1, 2, 3, 6, 8, 12, 24, 36 і 48 ч. Критерієм ортостатичноїгіпотензії вважали зниження САД більш ніж на 20% і / або ДАТ більше ніж на 10% в положенні стоячи. Через 7 днів після початку лікування небівололу було відзначено суттєвий гіпотензивний ефект - зниження артеріального тиску з 160,7 ± 11,0 / 96,7 ± 5,9 до 149,1 ± 11,1 / 90,7 ± 7,9 мм рт. ст. (P 0,01), ДАТ - з 121 мм.рт.ст. до 78 мм.рт.ст (р> 0,01). У групі жінок, що приймали атенолол ЕЗВД не змінилася (7,1% до і 7,0% через 4 тижні після початку терапії), а небіволол збільшував приріст діаметра плечової артерії з 7,3% до 10,5% (р