Молекули головного комплексу гістосумісності класу II кодуються окремим набором генів. Ці гени розташовані поблизу центромери і включають кілька локусів. Деякі з цих генів (DR, DP, DQ) відносять до класичних, трансплантаційним, які беруть участь в презентації чужорідного антигену, інші ж виконують допоміжну функцію.
Молекули МНС класу II експресуються в тканинах значно менше, ніж молекули головного комплексу гістосумісності класу I. У нормі їх виявляють на поверхні В-клітин. на клітинах моноцитарно-макрофагального ряду (епітеліальні клітини Лангерганса, дендритні клітини, епітелій тимуса), на деяких Т-клітинах.
Молекули МНС класу II є мембранними глікопротеїнами, побудованими з двох поліпептидних ланцюгів: α-ланцюга з молекулярною масою близько 33 000 Та й β-ланцюга з молекулярною масою близько 28 000 Так.
α- і β- ланцюга складаються приблизно з 230 амінокислотних залишків. Кожна ланцюг формує два позаклітинних домену (α1 і α2, β1 і β2), гидрофобную трансмембранну частина і короткий цитоплазматичний ділянку (внутріплазматіческій "хвіст"). Позаклітинні домени молекул головного комплексу гістосумісності класу II мають обмежену гомологію з відповідними доменами молекул МНС класу I і імуноглобулінів.
Молекули МНС класу II також мають пептідсвязивающую борозенку, сформовану порівну α1 і β1 доменами α- і β-поліпептидних ланцюгів: їх α-спіралі є "стінами" борозенки, а антипаралельні β-складки - "дном" борозенки.
У пептідсвязивающіх борозенках молекул головного комплексу гістосумісності класу II також є пептиди, в основі утворення яких лежить принципово інший внутрішньоклітинний механізм в порівнянні з молекулами МНС класу I.