МОЛЕКУЛЯРНА ІМУНОЛОГІЯ - НА СТИКУ СТОЛІТЬ,
НА СТИКУ ДИСЦИПЛИН
Цей спеціальний випуск журналу "Молекулярна біологія" присвячений актуальним проблемам молекулярної імунології, вірусології та суміжних наук: молекулярної генетики, біохімії і клітинної біології. До уваги читачів пропонується ряд оглядів, а також оригінальні експериментальні роботи. Цей номер підготовлений в дуже стислі терміни і, зрозуміло, ніяк не може претендувати на охоплення всіх напрямків сучасної науки.
У другій половині ХХ століття відбулися дві революції в імунології. По-перше, це революція в вивченні клітинних і молекулярних механізмів адаптивного імунітету; по-друге - це відкриття механізмів природженого імунітету і переосмислення його значення [1]. Можна вважати, що на стику ХХ і XXI століть виникла нова-молекулярна-імунологія, природним чином увібрала в себе не тільки досягнення попередніх досліджень і теорій, але в значній мірі змістити акценти з одних явищ і механізмів на інші. Цей період ренесансу триває і зараз і, швидше за все, він триватиме ще не один десяток років. Сучасне розуміння взаємодій різних гілок імунітету - крім його чисто теоретичного значення - допоможе розвитку нових імунологічних підходів до боротьби з різними хворобами як людини і тварин, так і рослин. Нагадаємо, що сучасною наукою не вирішено проблеми захисту людства від вірусних і бактеріальних інфекцій, що викликають СНІД, малярію і туберкульоз.
Як відомо, набутий імунітет є тільки у дуже невеликої частки всіх живих організмів, але оскільки він є у людини, то йому традиційно і відводилася головна роль у вивченні імунології, в чому легко переконатися, погортавши сучасний підручник з імунології. З іншого боку, можна відзначити, що теорії вродженого імунітету, незважаючи на розробку деяких їх аспектів основоположниками імунології ще 100 років тому (таких наприклад, як теорія фагоцитозу І.І. Мечникова), стосовно людини, довгий час перебували на правах Попелюшки.
Вроджений і набутий імунітет розрізняються за принципами розпізнавання і типам рецепторів, які залучені в таке розпізнавання. Про рецепторах вродженого імунітету тварин і рослин мова піде в декількох оглядах цього номера журналу. Про придбаному (або адаптивному) імунітет має сенс сказати кілька слів в цій вступній главі, оскільки далі ці проблеми обговорюватися не будуть.
Отже, всі види, у яких знайдено набутий імунітет, - від щелепних хребетних і вище - мають здатність соматично генерувати величезну різноманітність рецепторів (як на В-, так і на Т-лімфоцитах). Закодувати всі ці специфічності в геномі "звичайним способом", за принципом "один ген - один рецептор", було б неможливо, хоча в геномі є значний репертуар генних сегментів, з яких по шматочках будуть зібрані імунні рецептори. У ссавців унікальними ферментами, що активують рекомбінацію і забезпечують перебудову іммуноглобулінових генів, є компоненти рекомбіназного комплексу, RAG-1 і RAG-2 (Recombination Activating Genes), відкриті в лабораторії Д. Балтімора (Baltimore) [2]. Передбачається, що гени RAG були придбані попередником щелепних хребетних шляхом горизонтального переносу від якогось давнього патогена, вірусного або бактеріального. У круглоротих і птахів імунні рецептори різної специфічності утворюються в результаті генної конверсії. Фундаментальний аспект цих способів виникнення рецепторів полягає в тому, що кожен з них має випадкову специфічність (включаючи і ті рецептори, які не можуть бути використані і будуть відкинуті), а потрібні для організму специфічності можуть потім бути відібрані в ході процес-
сов селекції в онтогенезі. Система адаптивного імунітету заснована на білкових клітинних рецепторах, до складу яких включені іммуноглобу-линів домени, наявні як на В-, так і на Т-клітинах. Виняток становлять круглороті, у яких розпізнають домени містять лейцин-багаті повтори і віддалено нагадують розпізнають блоки деяких рецепторів вродженого імунітету [3]. Повторимо, що гени, що кодують ці рецептори, існують в геномі як окремі сегменти, які об'єднуються за деякими правилами або в ході рекомбінації, або за допомогою генної конверсії.
Таким чином, В-клітинні рецептори (розчинної формою яких є всім відомі антитіла) і Т-клітинні рецептори, дотримуючись власних правил впізнавання ( "антиген-антитіло" для рецепторів В-клітин, "чуже в контексті свого" - для рецепторів Т-клітин ), можуть розпізнати практично будь-яку молекулярну структуру.
Вроджена ж імунне розпізнавання, яке є у всіх організмів, і у тварин, і у рослин, повністю засноване на рецепторах (сенсорах), які запрограмовані в геномі за принципом "один ген - один рецептор", так що відповідні гени вже не можуть зазнати змін в онтогенезі за рахунок рекомбінації. Очевидно, що кількість таких рецепторів обмежена, тому що організм "може виділити" на забезпечення вродженого імунного розпізнавання тільки обмежене число генів. Тому рецептори, які беруть участь у природженому імунній розпізнаванні, еволюціонували з таким "розрахунком", щоб опинитися специфічними до мікробних мішенях ( "паттернам"), які інваріантні і консервативні у всьому класі мікробів. Придатна для вродженого розпізнавання хімічна структура, очевидно, має бути відсутня в клітинах організму-господаря, причому найбільш природні молекули для розпізнавання - компоненти клітинної стінки бактерій. Вроджена розпізнавання вірусів, які використовують біосинтетичний апарат клітини-хазяїна, менш тривіально, і деякі механізми цього процесу стали відомі в самий останній час.
Принцип розпізнавання консервативних молекулярних структур (або молекулярних "патернів") і складає принцип патерн-розпізнавання (Pattern Recognition Principle), запропонований Ч. Дженуеем (Janeway) [4]. Це один з найбільш універсальних і найважливіших принципів розпізнавання "чужого" вродженої імунною системою. Рецептори, що розпізнають такі молекулярні патерни, в англомовній літературі називають Pattern Recognition Receptors (PRR).
Ще один принцип розпізнавання "відсутності свого" (відсутність "молекулярного пароля") використовується в механізмі функціонування NK-клітин [5], а також в альтернативному шляху активації комплементу - в двох компонентах вродженої захисту організму, які в цьому випуску журналу більш докладно не розглядаються .
В даний час з рецепторів вродженого імунітету найбільш добре вивчені Toll-рецеп-тори, які спочатку відкриті не в імунологічному контексті, а в контексті біології розвитку плодової мушки [6]. Ж. Хоффманн (Hoffmann) і його колеги [7] в Страсбурзі в середині 90-х років минулого століття експериментально показали, що цей рецептор бере участь у захисті тільки від одного виду інфекцій - грибкових. Через короткий час гени рецепторів, схожих на Toll, були виявлені і проклоніровать у людини [8] і отримали загальну назву TLR - Toll-Like Receptors, (Toll-подібні рецептори). Пізніше з'ясувалося, що таких рецепторів у ссавців близько десяти, причому, на відміну від дрозофіли, ці рецептори беруть участь в розпізнаванні і захисту не тільки від грибкових, але також від вірусних і бактеріальних інфекцій [9]. Наприклад, TLR4 розпізнає-пополісахарід грамнегативнихбактерій - унікальний компонент клітинної стінки, характерний саме для цього класу бактерій [10]. Остання обставина було встановлено шляхом комбінації генетичних і біохімічних підходів. Цікаво, що імунна система дрозофіли, "яка подарувала" нам Toll-рецептори, не взаємодіє з ліпополісахаридом і розпізнає грамотрі-цательного бактерії за допомогою механізму, якого немає у ссавців [11].
МОЛЕКУЛЯРНА ІМУНОЛОГІЯ - НА СТИКУ СТОЛІТЬ
дуцентом. Багато цитокіни об'єднані в сімейства і передають подібний внутрішньоклітинний сигнал через родинні рецептори. Навіщо організму потрібна така надмірність, вирожденність? Швидше за все, це пов'язано з необхідністю роздільної регуляції подібних за функції генів і сигнальних каскадів у різних видах клітин імунної системи або в різних фізіологічних ситуаціях.
Важливі аспекти молекулярних механізмів їм-мунорегуляціі і на рівні клітин, і на рівні організму пов'язані з транскрипційними програмами, що запускаються цитокінами в клітинах-мішенях, а також з механізмами регуляції експресії генів цитокінів, в тому числі, як наслідок активації імунних рецепторів.
Для подальшого прочитання статті необхідно придбати повний текст. Статті надсилаються в форматі PDF на зазначену при оплаті пошту. Час доставки становить менше 10 хвилин. Вартість однієї статті - 150 рублів.