Федір Ширшиков розповідає, як вибирав між дизайном, біологією і IT, як білки борються з раковими пухлинами, що таке гидрофобность і чому природа - великий комбінатор.
Де навчався: з відзнакою закінчив Інститут фундаментальної медицини та біології Казанського федерального університету, зараз вчиться в аспірантурі в лабораторії моделювання біомолекулярних систем ИБХ РАН
Чим займається: молекулярна біологія
Мабуть, найулюбленішим предметом довгий час залишалася зоологія безхребетних, але на третьому курсі в моєму розкладі з'явилася нова дисципліна, яка називалася цитологія. Людмила Василівна Малютіна, один з найталановитіших викладачів Казанського університету, настільки цікаво і захоплююче розповідала про будову клітин і структуру білків і інших біологічних макромолекул, що я вже не уявляв себе без досліджень в галузі клітинної та молекулярної біології. Ось що значить надихаючі лекції!
Взагалі, мушу зізнатися, що при виборі університету у мене було дві альтернативи біологічному напрямку. У період мого навчання в середній освітній школі я займався в художній школі і в цей же час захопився мистецтвом ручного плетіння. В цілому це наштовхувало мене на думку продовжити освіту в архітектурному інституті на відділенні дизайну. Однак туди я не пройшов за конкурсом. Настільки, мабуть, популярно було цей напрямок. Другий альтернативою стала перспектива вивчення програмування. У школі мене дуже цікавила комп'ютерна графіка. Загалом, сфера моїх інтересів завжди охоплювала щось з області мистецтва і технічних наук. В результаті найперше враження від живих організмів як чогось дуже красивого і по-своєму складного переважило все інше і я став студентом-біологом.
Вже тоді мені подобалася молекулярна біологія. Тут завжди є чому здивуватися, незважаючи на простоту наявних у природи засобів. Природа схожа на великого комбінатора, який розкриває свої секрети тільки тим, хто довго за ним спостерігає. Оскільки мене цікавили, зокрема, білкові молекули, я довірився думку старших колег по кафедрі мікробіології і попросив їх підказати мені лабораторію, де є вакансія для студента і ведуться дослідження білків. Такий лабораторією стала лабораторія інженерної ензимології Казанського університету. Тут я почав працювати з особливими білками-ферментами, які здатні каталізувати гідроліз - розщеплення водою молекул рибонуклеїнових кислот (РНК). Називаються такі білки Рибонуклеазу, або, скорочено, РНКаз.
РНКази є найбільш вивчений тип білкових молекул. З них і почалася колись вся сучасна біохімія і молекулярна біологія. Наприклад, РНКаза з підшлункової залози бика, яка іменується РНКази A, була першим в світі білком, для якого розшифрували його амінокислотну послідовність, а також третім за рахунком білком, для якого стала відома його просторова, або третинна, структура. Проте, як це часто і буває в науці, чим більше ми дізнаємося, тим більше нових питань породжує нашу свідомість. Приблизно сорок років тому було отримано перші відомості про те, що РНКази можуть пригнічувати розвиток пухлин і вбивати пухлинні клітини безпечним способом, а саме за механізмом апоптозу - формі клітинної загибелі, коли все внутрішній вміст - ДНК, все внутрішньоклітинні структури, - руйнується. Тому апоптоз іноді називають «німий» загибеллю. Це викликало новий інтерес до цих білків.
На відміну від некрозу - іншої форми клітинної загибелі, за механізмом якої помирає клітина, що має несумісні з життям ушкодження, - при апоптозу вміст пухлинних клітин не потрапляє на сусідні клітини. Це означає, що РНКази діють на клітини пухлини більш надійно, практично і більш безпечно для організму. Крім того, ці білки не зачіпають основний генетичний матеріал клітини, що складається з дезоксирибонуклеїнової кислоти, або ДНК, а значить, не володіють мутагенними властивостями - на відміну від більшості застосовуваних хіміотерапевтичних засобів.
Треба сказати, що за майже сорок років вивчення РНКаз поки з'ясувалося, які саме особливості їх структури дозволяють їм проникати в пухлинну клітину. Проте, було вже добре відомо, що ці білки становлять небезпеку в значно більшому ступені для пухлинних клітин, ніж для здорових. Така властивість носить назву «вибірковість».
Справа в тому, що здатність білкових молекул утворювати димери пов'язана з наявністю у них на поверхні ділянок, що володіють гідрофобними властивостями. Властивості гидрофобности найнаочніше можна спостерігати під час ситного обіду, коли на поверхні супу в тарілці плавають краплі жиру. У міру остигання страви маленькі краплі жиру зливаються один з одним і утворюють великі. Так само і з білками: у воді білки, що володіють ділянками поверхні, схожими за властивостями на масло, можуть склеюватися між собою. Мені стало цікаво, чи мають молекули бінази такі ділянки. Я побудував на комп'ютері графік зміни гідрофобності всього білка протягом усього його молекули і виявив невеликий спіральний ділянку, а він назвав ім'я гідрофобним сегментом.
У біології, на мій погляд, всі продукти наукової роботи повинні ґрунтуватися на серйозному теоретичному фундаменті. Теорія повинна трохи забігати вперед перед практикою, але, звичайно ж, і озиратися на неї - як у фізиці
Гідрофобність білка може визначати і можливість його взаємодії з мембраною пухлинної клітини. Це цілком обгрунтоване припущення і лягло в основу запропонованого мною нового механізму протипухлинної активності деяких РНКаз. Цей механізм допомагає пояснити те, як такі білки можуть проникнути всередину пухлинної клітини і привести її до загибелі. По-перше, за допомогою цього сегмента РНКаза може утворювати пори в мембранах ендосом - структур, за допомогою яких людські клітини, наприклад, захоплюють із зовнішнього середовища живильні речовини.
По-друге, в кожній клітині людини є особливі органели, які видобувають нам енергію при диханні - мітохондрії. Зовнішня мембрана мітохондрій дуже чутлива до утворення в ній пір чи інших дефектів. Саме ця властивість дозволяє запускати механізм клітинної смерті - при несприятливому впливі (наприклад, при збоях в молекулярних механізмах дихання, коли молекулярний кисень утворює хімічно-активні форми, які пошкоджують внутрішні структури клітини) спеціальні клітинні білки (такі білки відносяться до сімейства Bcl-2) з допомогою своїх гідрофобних ділянок порушують проникність зовнішньої мембрани мітохондрій, що призводить до загибелі клітини. У пухлинної клітці контроль за апоптозом слабшає і вона продовжує ділитися - але за рахунок гідрофобного сегмента РНКаза може мімікрувати під білок з сімейства Bcl-2 і виконувати його функції. Знання про механізми взаємодії РНКази з раковими клітинами допоможуть створювати більш ефективні ліки.
Димер рибонуклеази з насінної рідини бика - в звичайному і тривимірному зображенні
Таким чином, в моєї сьогоднішньої діяльності об'єдналося все, чим я колись почав захоплюватися - біологія, інформатика і навіть образотворче мистецтво. Я вибрав в якості своєї спеціалізації біоінформатику - одну з найбільш швидко галузей сучасної науки, що поєднує в біологічних дослідженнях математичні підходи та програмування.
Більшість найбільш просунутих в науковому плані лабораторій мають в своєму штаті хоча б одного фахівця в галузі біоінформатики. Тому я вирішив продовжити займатися біоінформатики в одному з найбільших наукових центрів Росії, де активно досліджуються гідрофобні взаємодії біологічних макромолекул, а саме в Інституті біоорганічної хімії імені академіків М.М. Шемякіна і Ю. А. Овчинникова. Зараз я вчуся в аспірантурі і виконую науково-дослідну роботу в лабораторії моделювання біомолекулярних систем; нашою лабораторією керує професор Роман Гербертович Єфремов. У цьому інституті працювало і працює багато відомих своїми роботами вчених і тому тут зберігається надихаюча робоча атмосфера, що я вважаю важливим фактором для залучення молодих фахівців. Думаю, що історія інституту говорить сама за себе і саме тому я вирішив продовжити вчитися в аспірантурі тут, в Москві.
Мені здається, що біоінформатика отримає в нашій країні хороший розвиток багато в чому тому, що у нас завжди були сильні програмісти і теоретики в галузі фізики, хімії та біології. Це область, для роботи в якій потрібен лише комп'ютер з доступом до баз даних - тут не вийде залежати від поставок реактивів або чого-небудь ще з-за кордону. І хоча практична сторона науки важлива, на мій погляд, всі продукти наукової роботи повинні ґрунтуватися на серйозному теоретичному фундаменті. Теорія повинна трохи забігати вперед перед практикою, але, звичайно ж, і озиратися на неї - як у фізиці. У біології, мені здається, буде така ж система наукового світогляду. Хоча, це більшою мірою залежить і визначається світоглядом самих дослідників.
Передбачати майбутні точки росту в молекулярної біології зараз, коли практично всі біологічні дисципліни переживають період швидкого і стрімкого накопичення самого різного роду фактів і величезної кількості інформації про геномах живих організмів, досить складно. Однак, на мій погляд, одні з найцікавіших відкриттів лежать в області епігенетики.
У найпростішому наближенні під епігенетикою розуміють зміни фенотипу, що не залежать від зміни послідовності ДНК в геномі. Важливо, що така зміна може бути викликано зовнішніми по відношенню до організму подіями - якимись діями навколишнього середовища. Відомо, що геном може піддаватися хімічної модифікації. Якісь гени в результаті такої модифікації можуть «замовчати», а якісь можуть раптово «прокинутися». Наприклад, у однояйцевих близнюків за першим поділом яйцеклітини геноми ідентичні, але з часом на підростаючі організми впливають різні чинники, і інформація в їх геномі спотворюється по-різному - це робить близнюків хоч трохи, але різними по зовнішності та іншими ознаками. Крім того, у близнюків через епігенетичних явищ може бути різна схильність до раку або інших захворювань. Зараз відомо, що епігенетичні явища причетні і до виникнення деяких типів раку.
«Основи біохімії» Альберт Ленинджер
«Егоїстичний ген» Річард Докінз
«Біомембран» Роберт Генніс
Ще мене давно цікавлять білкові молекули, що стали широко відомими через здатність викликати коров'ячий сказ - пріони. Вони мають унікальну здатність до поширення своєї структури серед ідентичних за хімічним складом і амінокислотноїпослідовності білків, що виконують в організмі нормальну фізіологічну функцію. У нормальному стані поки що просто пріонові білки беруть участь в утворенні міжклітинних контактів. Але при виникненні патології пріонові білки змінюють структуру і, накопичуючись, перетворюють мозок на подобу губки. Подібні захворювання, на жаль, можуть бути не тільки інфекційними, а й передаватися у спадок. Наприклад, людина піддається фатального родинного безсоння - пріони захворювання, яке може початися у молодих людей у віці 30 років. Є кілька стадій розвитку захворювання, вельми коротких за тривалістю. На останніх стадіях людина втрачає здатність засипати і говорити. Все це супроводжується великою втратою ваги. Ліки поки не існує, але в основі цих захворювань лежить загадка пристрою і властивостей пріонів білка. Це широке поле діяльності для біоінформатики, і мені ця тема дуже цікава.
Надалі мені хотілося б продовжити займатися біоінформатики і молекулярним моделюванням. Це сьогодення і майбутнє сучасної біології, тому володіти такими методами зараз необхідно. Важливо також, щоб подальший прогрес в області вивчення РНКаз здійснювався в Росії. У нас є для цього всі умови. У будь-якому випадку, потрібно продовжувати працювати в цьому напрямку, щоб просунутися в розумінні молекулярних основ терапії онкологічних захворювань. Тут не все так просто. Хоча, хто знає, можливо, перший ефективний протипухлинний препарат з'явиться саме в нашій країні. Мені б цього хотілося, і тому я бажаю моїм колегам з Росії усіляких успіхів у цій галузі.
